COVID-19
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Qu’est-ce que la Covid 19 ?
Une épidémie de pneumonies d'allure virale d'étiologie inconnue a émergé dans la ville de Wuhan (province de Hubei, Chine) en décembre 2019.
Deux coronavirus ont entraîné des épidémies graves chez l’Homme : le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) responsable d’une épidémie mondiale de SRAS entre novembre 2002 et juillet 2003 et le Coronavirus du Syndrome Respiratoire du Moyen-Orient (Mers-CoV) identifié pour la première fois en 2012 au Moyen-Orient [1,2].
Début janvier 2020, la découverte d’un nouveau coronavirus (d’abord appelé 2019-nCov puis officiellement SARS-Cov2, différent des virus SARS-CoV et MERS-CoV) en lien avec des cas groupés de pneumopathies a été annoncé par les autorités sanitaires chinoises et l’OMS [3].
Après une flambée épidémique en Chine en janvier-février, la situation épidémique a rapidement évolué en une véritable pandémie au niveau mondial Références:
[2] Institut Pasteur. Maladie COVID-19 (nouveau coronavirus). 2020 [cité 30 mars 2020.]
[3] OMS. Flambée de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Qualité de la preuve : niveau 1
Mots clés : COVID-19 ; épidémiologie [COVID-19 ; epidemiology]
Les coronavirus font partie d’une vaste famille de virus dont certains peuvent infecter les humains et être à l’origine d’un large éventail de maladies.
Trois épidémies mortelles sont déjà survenues au 21e siècle, dont celle en cours. Elles impliquent des coronavirus émergents, hébergés par des animaux et soudain transmis à l’homme.
Des études sur la pandémie de SRAS de 2003 ont suggéré un lien zoologique entre les premiers cas humains et le gibier sauvage. Le virus a été initialement isolé sur des civettes de palmier asiatique puis sur des chauve-souris en fer à cheval. Il a été signalé un taux de séroprévalence du SRAS de 80 chez les civettes, petits mammifères vendus vivants sur les marchés de Canton (Guangzhou) en Chine. Les chercheurs de l’Université de Hong Kong avaient conclu à un fort lien entre le développement de la maladie chez l’homme et la culture chinoise de consommation de ces animaux exotiques [1].
En 2019 bon nombre de premiers cas de SARS-Cov2 étaient liés au marché de fruits de mer de Wuhan, dans la province de Hubei, où un certain nombre d’espèces de mammifères étaient disponibles.
Un virus génétiquement identique au SARS-Cov2 de la chauve-souris a alors été retrouvé chez le pangolin, ou fourmilier écailleux, qui aurait servi d’hôte intermédiaire. Le pangolin fait l’objet de braconnage et d’un important commerce illégal sa chaire étant très prisée en Asie et ses écailles étant très utilisées par la médecine chinoise [2].
Les études sont nombreuses à insister sur la commercialisation des espèces sauvages et la propagation à grande échelle de virus comme celui de la COVID-19.
Références
[1] Coronavirus et Covid-19. La science pour la santé. [cité 30 mars 2020.]
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : COVID-19 ; étiologie [COVID-19 ; etiology]
Que sait-on du mode de transmission du SARS-Cov2 ?
La COVID-19 est transmise par des personnes porteuses du virus.
La maladie peut se transmettre d’une personne à l’autre par le biais de gouttelettes respiratoires expulsées par le nez ou par la bouche lorsqu’une personne tousse ou éternue.
Ces gouttelettes peuvent se retrouver sur des objets ou des surfaces autour de la personne en question. On peut alors contracter la COVID-19 si on touche ces objets ou ces surfaces et si on se touche ensuite les yeux, le nez ou la bouche.
Il est également possible de contracter la COVID-19 en inhalant des gouttelettes d’une personne malade qui vient de tousser ou d’éternuer. C’est pourquoi il est important de se tenir à plus d’un mètre d’une personne malade.
Le virus responsable de la COVID-19 est-il transmissible par voie aérienne ?
Les études menées à ce jour semblent indiquer que le virus responsable de la COVID-19 est principalement transmissible par contact avec des gouttelettes respiratoires, plutôt que par voie aérienne [1].
Peut-on contracter la COVID-19 au contact d’une personne qui ne présente aucun symptôme ?
La maladie se propage principalement par les gouttelettes respiratoires expulsées par les personnes qui toussent.
Le risque de contracter la COVID-19 au contact d’une personne qui ne présente aucun symptôme est très faible. Cependant, beaucoup de personnes atteintes ne présentent que des symptômes discrets. C’est particulièrement vrai aux premiers stades de la maladie. Il est donc possible de contracter la COVID-19 au contact d’une personne qui n’a qu’une toux légère mais qui ne se sent pas malade [1].
Peut-on contracter la COVID-19 par contact avec les matières fécales d’une personne malade ?
Le risque de contracter la COVID-19 par contact avec les matières fécales d’une personne infectée paraît faible. Les premières investigations semblent indiquer que le virus peut être présent dans les matières fécales dans certains cas, mais la flambée ne se propage pas principalement par cette voie [1].
Peut-il y avoir une transmission par des animaux domestiques ?
Le virus SARS-CoV-2 se lie à un récepteur cellulaire spécifique, qui constitue sa porte d’entrée dans les cellules. Même si ce récepteur est identifié chez des espèces animales domestiques et semble capable d’interagir avec le virus humain, et que les études à ce sujet doivent être approfondies, l’agence de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) dans un rapport rendu le 11/03/2020 a conclu qu’au vu des connaissances scientifiques disponibles il n'existe aucune preuve que les animaux de compagnie et d’élevage jouent un rôle dans la propagation de la maladie [3].
Par contre le virus peut subsister quelques heures sur le pelage d’un animal contaminé.
Par ailleurs, aucun élément ne laisse penser que la consommation d’aliments contaminés puisse conduire à une infection par voie digestive [3].
La transmission interhumaine est établie et on estime qu’en l’absence de mesures de contrôle et de prévention, chaque patient infecte entre 2 et 3 personnes [2]. Il est essentiel de se laver très régulièrement les mains avec de l’eau et du savon ou du gel hydro-alcoolique.
Références
[1] OMS. Maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) : questions-réponses.
[2] Institut Pasteur. Maladie COVID-19 (nouveau coronavirus). 2020 [cité 30 mars 2020].
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : COVID-19 ; précautions générales [COVID-19 ; universal precaution]
Quelles sont les circonstances les plus à risque de contamination ?
Le risque de contamination varie en fonction de la présence et de l’état des éventuels cas index.
Dans une revue systématique et méta-analyse sur les cas de contamination secondaire par le SARS-Cov-2 [1], 43 études répondaient aux critères d'inclusion pour le domicile, 18 pour établissements de santé et 17 pour d'autres contextes.
Les contaminations à domicile représentaient 18,1% (15,7% - 20,6%), avec une hétérogénéité significative entre les études allant de 3,9% à 54,9%. Certaines études n’incluaient que les personnes résidant ensemble, d’autres les personnes ayant passé au moins une nuit ou 24 heures dans le même lieu
Le risque était plus élevé si les cas index étaient symptomatiques comparativement à des cas asymptomatiques (RR : 3,23 ; 1,46 - 7,14).
Les adultes ont montré une plus grande sensibilité à l'infection que les enfants (RR : 1,71 ; 1,35 -2,17). Les conjoints des cas index étaient plus susceptibles d'être infectés que les autres contacts familiaux (RR : 2,39 ; 1,79, 3,19).
Dans les établissements de santé, le risque a été estimé à 0,7% (0,4% -1,0%).
L’une des circonstances les plus propices à la contamination par un sujet atteint est de partager le même domicile, d’autant plus s’il s'agit d'un adulte symptomatique
Référence :
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : Covid-19 ; transmission [Covid-19 ; transmission]
Devant quels symptômes penser à une infection à SARS-Cov-2 ?
Certains patients restent asymptomatiques alors que d’autres vont présenter des formes légères à modérées ou des formes graves nécessitant des soins intensifs et entraînant des décès. En dehors d’un contexte d’hospitalisation les symptômes observés en soins primaires restent le plus souvent peu spécifiques.
Chez des patients hospitalisés
Au départ de l'épidémie sur des cohortes de patients hospitalisés en Chine les signes les plus fréquents étaient la fièvre (83%-98%), la toux (81%-76%), l’asthénie et les myalgies (11%-44%) ; moins fréquemment une expectoration (22%), une gêne respiratoire (31%-55%) ; plus rarement de la confusion, des céphalées, une hémoptysie, de la diarrhée, des douleurs pharyngées, une rhinorrhée, des douleurs thoraciques, des nausées et vomissements. L’installation retardée d’une dyspnée (8,0 jours ; écart interquartile 5,0–13,0) était décrite chez une grande proportion de ces patients (31%-55%) [1,2].
Dans une étude dans 208 services de soins aigus hospitaliers au Royaume-Uni et en Écosse [3] sur plus de 20 000 patients hospitalisés pour syndrome respiratoire aigu on retrouvait les mêmes symptômes, le plus souvent associés : fièvre (71,6%), toux (68,9%) et gêne respiratoire (71,2%). Le groupe de symptômes les plus fréquents touchait la sphère respiratoire (toux, crachats, dyspnée et fièvre) ; un autre regroupait des signes musculo-squelettiques (myalgies, arthralgies, céphalées et asthénie), un autre des signes digestifs (douleur abdominale, diarrhée et vomissements (29%) et plus rarement un groupe de signes cutanéomuqueux.
Dans un contexte de soins primaires
Dans une revue de 16 études incluant un total de 7706 participants [4] la prévalence de la maladie COVID-19 variait de 5% à 38% avec une médiane de 17%.
Il n’y avait pas d’étude dans des milieux de soins primaires mais 7 études provenaient de services de consultations ambulatoires (2172 participants) et 4 de services d’urgence (140 participants). Les résultats sont très variables d’une étude à l’autre. 27 signes et symptômes ont été identifiés se répartissant en quatre catégories différentes avec une hétérogénéité entre les études : systémique, respiratoire, gastro-intestinal et cardiovasculaire. La plupart pris isolément ont une faible sensibilité et semblent avoir des propriétés diagnostiques très médiocres.
Six symptômes avaient dans une étude une sensibilité ≥ 50 % et pourraient être considérés comme de signaux d’alarme avec un rapport de vraisemblance positif ≥ 5.
Des études complémentaires sont nécessaires concernant des symptômes potentiellement plus spécifiques tels que la perte de l’odorat [4].
Aucune étude n’a évalué les combinaisons entre les symptômes.
Sur la base des données actuellement disponibles, ni l'absence, ni la présence de signes ou symptômes sont assez précis pour confirmer ou exclure la maladie.
Références
[1] [https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30211-7/fulltext Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y et al.Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507-13.
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés: Covid-19; signes et symptômes [Covid-19; signs and symptoms]
Quelle est la durée de la période d’incubation?
La connaissance de la durée de la période d’incubation est essentielle pour l’exploration épidémiologique et la planification dans le contexte pandémique mais les déclarations ne sont pas toujours cohérentes et les données restent incertaines [1].
Les analyses statistiques des données collectées à partir de 11 791 cas confirmés au 31 janvier 2020 sur les différents sites gouvernementaux et sites d’information autour de l’épicentre de l’épidémie à Wuhan en Chine [2], ont permis de calculer la durée entre l’exposition et la manifestation de la maladie (incubation), le début de la maladie et l’admission à l’hôpital, le début de la maladie et le décès, l’admission à l’hôpital et le décès.
Le ratio hommes / femmes parmi les patients vivants était de 58%, la majorité entre 30 et 59 ans. Les décès concernaient majoritairement les hommes (70%) et les plus âgés. 85% avaient 60 ans ou plus.
Selon les règles de calcul des probabilités, après ajustement incluant ou non les résidents de Wuhan, la période d’incubation moyenne a été estimée à 5 jours (IC 95% : 4,2-6,0) en excluant les résidents de Wuhan et 5,6 en les incluant (5,0-6,3). Le délai moyen entre la déclaration de la maladie et l’admission à l’hôpital a été estimé à 3,3 jours (2,7-4,0) chez les sujets vivants et 6,5 jours (5,2-8,0) chez les sujets ensuite décédés. Le délai moyen entre le début de la maladie et le décès a été estimé à 15 jours (12,8-17,5) et à 8,8 jours (7,2-10,8) entre l’admission à l’hôpital et le décès.
Cette durée d’incubation est comparable à celles observées pour d’autres formes de syndrome aigu respiratoire sévère (SARS) et de syndrome respiratoire du moyen orient (MERS). En plus de mettre en évidence cette comparabilité ces études ont montré que compte tenu des variations interindividuelles la période d’incubation peut varier de 2 à 14 jours et qu’une période de quarantaine de 14 jours garantirait largement l’absence de maladie chez les sujets exposés [2].
Une autre étude sur 88 cas déclarés (57 hommes et 31 femmes) en dehors de Wuhan entre le 20 et le 28 janvier 2020 [3] a exploré l’historique des voyages depuis et vers Wuhan ainsi que la date de survenue des symptômes. L’âge variait de 2 à 72 ans. 63 étaient des résidents habituels de Wuhan ayant voyagé à l’extérieur et 25 des visiteurs y ayant séjourné pendant une durée limitée. L’historique du voyage et la date d’apparition des symptômes ont permis de déduire la durée possible d’incubation pour chaque cas. La durée de la période d’incubation varie de 2,1 à 11,1 jours avec une moyenne de 6,4 jours (5,6-7,7) et est en accord avec les fourchettes de l’OMS (0 à 14 jours) et des European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) (2 à 12 jours) [4]. Cette durée est similaire à celle du MERS (± 1 jours) alors que les données comparant le SARS et le SARS-Cov2 sont variables selon les études.
La période d’incubation médiane de l’infection COVID-19 est estimée à 5,1 jours et l’on peut s’attendre à ce que toutes les personnes infectées devant présenter des symptômes le fassent dans les 12 jours suivant la contamination justifiant l’isolement pendant 14 jours des contacts d’un cas confirmé.
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : COVID-19 ; épidémiologie [COVID-19 ; epidemiology]
Comment évalue-ton l’évolution de l’épidémie ?
Parmi les indicateurs clés suivis par les autorités de santé, le R0 ou « R zéro » permet d'évaluer la circulation du coronavirus.
R0 est une indication de la transmissibilité d'un virus, représentant le nombre moyen de nouvelles infections générées par une personne infectieuse dans une population totalement naïve [1,2].Le R0 se calcule selon l’équation R0 = ß.c.d (ß = probabilité de la transmission ; c = nombre de contacts/unité de temps ; d= durée de la contagiosité ou intervalle intergénérationnel) [3,4]. Il permet de calculer le temps de doublement d’une épidémie et le pourcentage de population qui devrait être immunisée par infection naturelle ou vaccination pour empêcher le déclenchement ou la persistance de l’épidémie.
Plus R0 est grand, plus l’amplification de chaque nouvelle génération infectée sera grande. D’autre part, plus l’intervalle intergénérationnel sera court, plus cette amplification surviendra rapidement [4].Pour R0 > 1, le nombre de personnes infectées est susceptible d'augmenter et pour R0 <1, la transmission est susceptible de s'éteindre.
Dans une première revue systématique de 12 études [1] sur le développement de l’épidémie en Chine et outre-mer entre le 1er janvier et le 07 Février 2020 l’estimation du R0 varie de 1,4 à 6,9 avec une moyenne de 3,28, une médiane de 2,79 et un intervalle interquartile de 1,16. Mais ces estimations, calculées en dehors de toute mesure de prévention (hygiène et distanciation), dépendent non seulement de la méthode utilisée mais aussi de la validité des hypothèses sous-jacentes et de l’accumulation progressive des données.
Les premières études ont révélé des valeurs inférieures pour monter ensuite et revenir aux valeurs initiales. Il convient en fait de tenir compte de plusieurs modes de calcul, expliquant ces différences:
- Deux premières études utilisant un processus « stochastique », étude des phénomènes aléatoires en fonction du temps, rapportent une fourchette de 2,2 à 2,68 (moyenne 2,44).
- Six études utilisant un modèle mathématique donnent des R0 entre 1,5 et 6,49 (moyenne 4,2).
- Dans trois autres études utilisant une méthode statistique basée sur une évaluation de croissance exponentielle le R0 varie de 2,2 à 3,58 (moyenne 2,67).
Pour l’OMS [2], en moyenne sur l’ensemble des pays, le R0 était initialement de 3,87 (3,01-4,56). Les premières données françaises ont permis d’évaluer le R0 entre 2 et 3.
La mise en place de mesures barrières a pour objectif de réduire le R0 de la maladie en limitant la contamination mais ne peut influer sur le pourcentage de sujets immunisés. Mais il s’agit dans tous les cas de moyennes, certains sujets hyper-contaminateurs pouvant contaminer plusieurs dizaines de personnes, d’autres restant faiblement contaminateurs [3].
Références:
2. Flaxman S, Mishra S, Gandy A, Unwin H, Coupland H, Mellan T, et al. Report 13: Estimating the number of infections and the impact of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries [Internet. Imperial College London; 2020 mars.]
3. Cohen R. Épidémie, contagiosité, R0, mesures barrières. INFOVAC-France. 18 avril 2020
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : COVID-19 ; épidémiologie [COVID-19 ; epidemiology]
Comment se protéger ?
Le SARS-CoV-2 est un virus très contagieux qui se propage principalement par contact étroit avec des personnes infectées. Il se diffuse essentiellement par les gouttelettes exhalées ou éliminées lors des éternuements et de toux, et également sous la forme d’aérosols [1].
Les gouttelettes sont de différentes tailles : lorsque les particules de gouttelettes ont un diamètre > 5-10 μm, elles sont appelées gouttelettes respiratoires, et quand elles ont un diamètre <5 μm, elles sont appelées noyaux de gouttelettes. Selon les preuves actuelles, le virus SARS-Cov 2 est principalement transmis entre les personnes par des gouttelettes respiratoires [1].
La transmission de gouttelettes se produit lorsqu'une personne est en contact étroit (dans un rayon de 1 m) avec une autre personne qui présente des symptômes respiratoires, par exemple toux ou éternuements, et risque donc d'avoir ses muqueuses (bouche et nez) ou sa conjonctive (yeux) exposés à des gouttelettes respiratoires potentiellement infectieuses [1].
Dans le contexte du COVID-19, la transmission aéroportée peut être possible dans des circonstances et des contextes spécifiques dans lesquels sont réalisés des procédures ou des traitements de soutien qui génèrent des aérosols: intubation endotrachéale, bronchoscopie, aspiration ouverte, administration d'un traitement nébulisé, ventilation manuelle avant intubation, rotation du patient en position couchée, déconnexion du patient du ventilateur, ventilation non invasive à pression positive, trachéotomie et réanimation cardio-pulmonaire [1].
Dans une revue systématique de 172 études observationnelles [2] dans 16 pays sur les 6 continents dans des établissements de santé et dans des établissements non médicaux (n=25 697 patients) portant sur les virus SRAS, MERS et SARS-Cov2, les résultats montrent que le respect des mesures d’au moins 1 mètre de distance physique est associé à une forte réduction de l’incidence de l’infection et des distances de 2 m pourraient être encore plus efficaces.
Ces données suggèrent par ailleurs une association significative entre le port de masques faciaux et le risque d’infection par le SARS-Cov2 (Odds ratio ajusté [aOR] = 0,40 ; 0,16-0,97. Dans 15 études (n=3713 patients) une protection oculaire, comparativement à l’absence de protection oculaire, est également associée avec une forte diminution du risque d’infection (RR 0,34 ; 0,22-0,52) [2].
Mais le virus peut également se transmettre de façon indirecte par contact avec des surfaces contaminées dans l'environnement immédiat ou avec des objets utilisés par/ou sur une personne infectée (stéthoscope, thermomètre, brassard de tensiomètre …) d’où la nécessité en parallèle des mesures d’hygiène [1] en particulier un lavage fréquent des mains (RR 0,54 ;0,44-0,67) [3]. Se laver les mains plus de 5 fois par jour est associé à une réduction importante du risque de contracter la grippe [4]. Il n’apparait pas clair que l’utilisation d’antiseptiques apporte une efficacité supérieure que le simple lavage des mains au savon [3].
Les mesures de distanciation d’au moins 1 m entre les personnes associées au port de masques faciaux, et si besoin de protections oculaires, ont pour effet une large réduction du risque d’infection Covid 19, effet renforcé par un lavage fréquent des mains
Références:
2. Chu DK, Akl EA, Duda S, Solo K, Yaacoub S, Schünemann HJ, et al. Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis. The Lancet [Internet. 1 juin 2020 [cité 3 juin 2020];0(0)].
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : Covid-19 ; dispositifs protecteurs ; masques [Covid 19 ; safety devices ; masks].
Quelle efficacité des masques « artisanaux » ?
En raison de la pénurie de masques FFP2 et chirurgicaux, les masques barrières, confectionnés à partir de tissu, sont recommandés pour limiter la diffusion du SARS-CoV-2.
Dans une étude publiée en Avril 2020 différents masques ont été comparés à des masques chirurgicaux et des masques FFP2 [1]. L'efficacité de filtration des hybrides (tels que coton-soie, coton-mousseline de soie, coton-flanelle) était > 80% pour les particules < 300 nm et > 90% pour les particules > 300 nm.
Dans une étude comparant l’efficacité des masques en coton et de masques chirurgicaux chez 4 patients porteurs du SARS-Cov2 [2] les charges virales médianes recueillies à 20 cm de la bouche des patients après une toux sans masque, avec un masque chirurgical et avec un masque de coton étaient respectivement de 2,56 copies log / ml, 2,42 copies log / ml et 1,85 copies log / ml. Tous les écouvillons des surfaces extérieures des masques étaient positifs pour le SARS-CoV-2, alors que la plupart des écouvillons des surfaces intérieures des masques étaient négatifs.
Les masques barrière confectionnés à partir de tissu peuvent présenter des propriétés très proches des masques chirurgicaux
Références:
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : Covid-19 ; dispositifs protecteurs ; masques [Covid 19 ; safety devices ; masks]
Quelles caractéristiques respecter pour un masque artisanal ?
L’efficacité des masques repose sur l’addition de deux ou mieux de 3 couches de tissus combinés
Une étude publiée en Avril 2020 [1] a été réalisée sur plusieurs tissus courants dont le coton, la soie, la mousseline de soie, la flanelle, différents tissus synthétiques et leurs combinaisons avec un débit d’air de 34 l/mn.
En fonction des tissus et de la taille des particules lorsqu’une seule couche était utilisée les rendements de filtration variaient de 5 à 80% et de 5 à 95% pour des tailles de particules respectivement < 300 nanomètres (nm) et > 300 nm. L’étude a observé un gain d'efficacité lorsque plusieurs couches étaient utilisées et lors d'une combinaison spécifique de plusieurs tissus.
En détail, le coton, la soie naturelle et la mousseline de soie ont fourni une bonne protection, généralement au-dessus de 50% dans toute la plage de 10 nm à 6000 nm, à condition d'avoir un tissage serré. Des fils de coton avec des tissages plus serrés ont permis une meilleure efficacité de filtration. Par exemple, une feuille de coton de 600 TPI (Thread per inch [fils par pouce]) fournissait des rendements de filtration moyens de 79 ± 23% (dans la plage de 10 nm à 300 nm) et 98,4 ± 0,2% (dans la plage de 300 nm à 6000 nm) ce qui est très proche de celle des maques FFP2.
Une couette en coton avec ouate fournissait des rendements de 96 ± 2% (10 nm à 300 nm) et 96,1 ± 0,3% (300 nm à 6000 nm).
Des matériaux tels que la soie et la mousseline étaient particulièrement efficaces pour exclure les particules à l'échelle nanométrique (<100 nm), probablement en raison d'effets électrostatiques qui entraînent un transfert de charge avec des particules d'aérosol à l'échelle nanométrique. Une soie à quatre couches (utilisée, par exemple, comme foulard) a été étonnamment efficace avec une efficacité moyenne > 85% sur la plage de taille des particules de 10 nm -6000 nm.
Les combinaisons hybrides de tissus tels que le coton à gros fil avec de la soie, de la mousseline de soie ou de la flanelle ont fourni une large couverture de filtration à l'échelle nanométrique (<300 nm) et micronique (300 nm à 6000 nm), probablement en raison des effets combinés du filtrage électrostatique et physique.
Enfin, les ouvertures et les lacunes (telles que celles entre le bord du masque et les contours du visage) ont dégradé les performances de ∼ 50% ou plus, soulignant l'importance de l'ajustement du masque.
L’AFNOR a élaboré un document régulièrement mis à jour [2] détaillant les exigences de qualité et les conseils de fabrication de masques barrière. Ces exigences portent sur la perméabilité à l’air et la protection contre les projections de particules de la taille de 3000 nm. Elle insiste sur les matériaux et le nombre de couches utilisées.
Les masques, quelle que soit leur composition, sont peu efficaces lors de la toux. Aucun ne protège à 100%.
Références:
2. AFNOR. Tout sur le masque barrière AFNOR en France et à l’international. MAJ 03 avril 2020
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : Covid-19 ; dispositifs protecteurs ; masques [Covid 19 ; safety devices ; masks]
Qu’apportent les tests RT-PCR ?
La combinaison des signes cliniques évocateurs de COVID-19 est rarement suffisante pour affirmer le diagnostic. Des examens complémentaires sont fréquemment nécessaires, sans qu’aucun ne puisse apporter une certitude.
Le SARS-COV2 ne contient pas d’ADN, ce qui permet d’identifier un agent biologique mais de l’ARN non identifiable par les tests habituels de PCR (réaction en chaine par polymérase).
Le test RT-PCR (“Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction“ ou “réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse“) consiste en la recherche de fragments d’ARN du virus SARS-COV2 dans les sécrétions respiratoires puis à le transformer en ADN. Un processus d’amplification génique est ensuite nécessaire pour le rendre détectable [1]. La positivité est déclarée après 25 à 35 cycles de réplication selon le type de prélèvement. Dans une analyse groupée de 16 études sur 3818 patients, la sensibilité a été évaluée à 87,8 (81,5%-92,2%) [2].
Le choix du matériel biologique analysé intervient dans la performance du test. Des études sur des patients hospitalisés avec formes graves montrent une sensibilité variable selon la nature du prélèvement : lavage broncho-alvéolaire (93%), crachats (72%), écouvillons nasaux (63%), prélèvements pharyngés (32%) [3]. En médecine ambulatoire, compte tenu des données préliminaires disponibles de l’étude COVISAL, il apparait que la sensibilité de la détection du génome sur tests salivaires soit inférieure à celle de la détection sur prélèvement nasopharyngé. Néanmoins cette technique pourrait être indiquée pour le diagnostic chez des patients symptomatiques non hospitalisés jusqu’à 7 jours après apparition des symptômes lorsque le prélèvement nasopharyngé est difficilement ou pas réalisable [4].
Le prélèvement nasopharyngé reste le test de référence pour le diagnostic et le dépistage de l’infection à SARS-Cov-2 compte tenu de son efficacité en termes de sensibilité et spécificité [4].
Références : [1] Tests RT-PCR pour détecter le coronavirus : de quoi s’agit-il ?. Université de Paris. 2020.
[2] Jarrom D, Elston L, Washington J, et al. BMJ Evidence-Based Medicine bmjebm-2020-111511.
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : Covid-19 ; RT-PCR [Covid-19 ; reverse transcriptase polymerase chain reaction]
Quand le test RT-PCR devient-il positif ?
La valeur prédictive du test varie avec le temps entre l'exposition et l'apparition des symptômes.
Dans une revue de 7 études analysant les résultats de 1330 prélèvements exclusivement nasopharyngés le taux de faux négatifs se réduit progressivement de 100% à 67% (27% -94%) respectivement 5 et 4 jours avant l’apparition des symptômes.
Le jour d’apparition des symptômes le taux médian de faux négatifs était de 38% (18%– 65%). Il était minimum (20% ; 12%-30%) au 3e jour des symptômes, correspondant en moyenne au 8e jour par rapport à la contamination et remontait ensuite progressivement à 21% le 9e jour et 66% le 21e jour [1].
La valeur prédictive du test varie avec le temps entre l'exposition et l'apparition des symptômes. Réalisé trop tôt au cours de l’infection il risque d’être faussement rassurant.
Référence:
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés: Covid-19 ; RT-PCR [Covid-19 ; reverse transcriptase polymerase chain reaction]
Quelles sont les alternatives ?
La technique de RT-PCR est coûteuse en matériel spécifique, en personnel compétent et en temps de réaction. La lourdeur de la mise en œuvre est accusée de freiner excessivement les diagnostics et de contribuer ainsi à l’absence de contrôle de l’épidémie.
La RT-LAMP
Les examens doivent permettre une réponse rapide, être suffisamment sensibles pour limiter le nombre des contagieux non diagnostiqués et suffisamment spécifiques pour ne pas isoler inutilement des sujets non malades. Les évolutions des techniques de RT-PCR sont multiples et peuvent répondre à ces besoins. La RT-LAMP, sans traitement thermique, peut être déclinée en moins d’une heure et hors laboratoires, avec une sensibilité estimée de 74,7% à 100% et une spécificité de 87,7% à 100% [1].
Les tests antigéniques
Ils détectent la présence de l’ARN viral par une réaction immunologique dans les matériels biologiques testés.
Cette technique plus légère est facilement utilisable dans les lieux de soins et donne une réponse rapide. Ils sont recommandés pour les sujets symptomatiques dans les 7 jours suivant le début des symptômes en alternative à la RT-PCR sur prélèvement nasopharyngé ou salivaire si le test utilisé présente une sensibilité ≥ 80% et une spécificité ≥ 99% [2].
En l’absence de données disponibles chez des patients asymptomatiques (cas contacts ou dépistage) l’évaluation a porté uniquement chez des patients symptomatiques et a rapporté une perte de sensibilité par rapport au test de référence, RT-PCR sur prélèvement nasopharyngé.
La sensibilité moindre en population générale, variable d’un test à l’autre, est améliorée dans une population déjà ciblée comme à fort risque de positivité. Compte tenu de la rapidité du résultat en 15 à 30 minutes après le prélèvement ils devraient permettre un rendu le jour même de la réalisation du prélèvement [2]. Ils peuvent être un moyen rapide d’exploration de clusters autour de cas diagnostiqués positifs.
Les tests sérologiques
Une revue de 57 études [3] en Asie (n=38), Europe (n=15), États-Unis et Chine (n=1), a stratifié les résultats en fonction du temps écoulé depuis l'apparition des symptômes, avec une grande hétérogénéité des sensibilités des anticorps IgA et IgM entre les types de tests. Aucune étude n’a concerné des patients asymptomatiques.
Les résultats regroupés pendant la première semaine après l'apparition des symptômes, tous inférieurs à 30,1%, augmentent la deuxième semaine et atteignant leurs valeurs les plus élevées la troisième semaine. La combinaison IgG/IgM avait une sensibilité de 30,1 % (21,4 - 40,7), 72,2 % (63,5 - 79,5) et 91,4 % (87,0 - 94,4) respectivement entre 1 et 7 jours, 8 et 14 jours, 15 et 21 jours.
La recherche d’anticorps peut être utile 15 jours ou plus après l’apparition des symptômes quand les tests RT-PCR sont négatifs ou n’ont pas été effectués [3].
Références:
[1] Jarrom D, Elston L, Washington J, et al. BMJ Evidence-Based Medicine bmjebm-2020-111511.
[3] Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, Davenport C Spijker R, Taylor-Phillips S et al. Antibody tests for identification of current and past infection with SARS CoV2. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue6. Art.No.:CD013652.DOI:10.1002/14651858.CD013652.
Qualité de la preuve : niveau 3
Mots clés : Covid-19 ; RT-PCR ; sérologie [Covid-19 ; reverse transcriptase polymerase chain reaction ; serology]
Quels sont les différents types de vaccins disponibles ?
Après l'apparition du virus SARS-CoV-2 une protéine de pointe, « protéine Spike » ou « S », située à la surface de l’enveloppe du virus et lui permettant de se fixer sur un récepteur cellulaire puis de pénétrer dans la cellule, a été identifiée comme l'antigène immunodominant de ce virus. Les études de patients infectés par le SARS – Cov-2 ont montré que les anticorps neutralisants ciblaient la liaison au récepteur d’une sous-unité S1 [1].
Plusieurs modèles de vaccins contre le SRAS-CoV-2 ont été évalués et sont actuellement autorisés. Pour d’autres des données sont actuellement disponibles. Ils peuvent être répartis en deux catégories [1,2] :
- Des vaccins à virus entier (le virus du SARS-Cov-2) inactivé par de la ß−propiolactone ou à virus vivant atténué.
- Des vaccins basés sur la protéine S ou une partie de cette protéine : vaccins protéiques et particules pseudo-virales (molécules de protéines S agrégées), vaccins à acide nucléique et vaccins vecteurs viraux.
- Certains sont basés sur la protéine (ou une partie) non modifiée, par exemple les vaccins vecteurs viraux développés par l’Université́ d’Oxford-Astra Zeneca [AZD1222, ChAdOx1-nCoV-19] ;
- Les autres sont basés sur la protéine modifiée dans sa forme préfusion, par exemple les vaccins à ARN modifié (ARNm) développés par Moderna [Moderna COVID-19 Vaccine®, mRNA-1273] et par Pfizer-BioNTech [Comirnaty®, BNT162b2], le vaccin vecteur viral développé́ par Janssen Vaccines & Prevention (Johnson & Johnson) [Ad26.COV2. S], et le vaccin protéique de Novavax [NVX-CoV2373].
Au 27 février 2021:
- 74 candidats vaccins en sont au stade de développement clinique, étape qui « consiste à évaluer en vue de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) l’efficacité d’un candidat médicament dans des populations de personnes atteintes ou non de la maladie pour laquelle le futur médicament est développé »
- 182 sont au stade de développement préclinique, expérimentations essentiellement menées sur l’animal pour « permettre d’acquérir les premières connaissances sur le comportement d’un candidat médicament, indispensable avant les essais chez l’homme » [3].
Une vue de l’état d’avancement du développement pré́-clinique et clinique des différents vaccins-candidats est mise à jour chaque semaine sur le site de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).
Références :
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés: Covid-19; vaccins [Covid-19; vaccines]
Qu’est-ce qu’un vaccin à ARNm ?
Pour induire une protection chez la personne vaccinée cette technique de vaccination diffère des vaccins connus qui sont constitués de virus ou bactéries vivants modifiés ou atténués.
Chez l’homme l’information génétique est codée par l’ADN des chromosomes contenus dans le noyau des cellules. L’ADN est transcrit en ARN messagers qui vont sortir du noyau vers le cytoplasme pour être traduits en protéines [1].
Le corps humain synthétise et utilise une quantité notable d’ARN messagers (ARNm) naturels pour assurer toutes les fonctions biologiques. Les vaccins à ARNm ont pour seule différence d’utiliser un ARNm synthétique délivré en très petite quantité [1,2].
Lors d’une vaccination on injecte uniquement des brins d'instructions génétiques. Les ARNm, protégés par des nanoparticules lipidiques, pénètrent dans les cellules avant d’être libérés dans le cytoplasme par fusion entre les lipides des nanoparticules et ceux de la face interne des endosomes, petites vésicules situées dans le cytoplasme. L'hôte va ensuite utiliser cet ARNm pour fabriquer la protéine S qui induit une réponse immunitaire [2].
Les vaccins à ARNm stimulent tous les mécanismes de l’immunité, à la fois l’immunité naturelle (action des macrophages et des neutrophiles), l’immunité cellulaire (lymphocytes T CD4+ et CD8+) et l’immunité humorale (lymphocytes B et production d'anticorps spécifiques de l'antigène).
Cette approche vaccinale est largement étudiée contre les cancers en utilisant les mutations génétiques présentes dans les cellules cancéreuses pour détruire les protéines mutées par une réaction antigène-anticorps en réponse à l’injection d’ARNm.
L’ARNm, en copiant notre ADN, permet donc de fournir à la cellule un mode d’emploi pour activer nos défenses immunitaires contre les agressions virales.
Références:
Qualité de la preuve : Grade 3.
Mots clés: Covid-19; vaccins [Covid-19; vaccines].
Quelle est l’importance du respect du délai entre les deux doses ?
Les nouveaux vaccins à ARNm sont très efficaces mais une controverse a pu exister quant à la possibilité d’espacer la 2e dose pour permettre de vacciner plus rapidement d’avantage de personnes.
Même si les personnes ayant reçu la 1ère dose bénéficient d’une certaine protection contre l’infection symptomatique, la réponse immunitaire reste faible et il est possible que l’absence de 2e injection augmente le risque de développer des formes de variants de la maladie [1].
Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommandent que la 2e dose soit effectuée 3 semaines plus tard pour le vaccin Pfizer et 4 semaines pour le vaccin Moderna. Pas plus de 6 semaines ne devraient s’écouler entre les deux doses. Toutefois si ce délai ne peut être respecté la 2e dose doit être administrée sans qu’il soit nécessaire de recommencer la première. En cas de nécessité la 2e dose peut être avancée de 4 jours maximum avant la date prévue.
Au vu des données disponibles fin février 2021 dans 3 essais randomisés en simple aveugle (un en phase ½ et un en phase 2/3 au Royaume Uni, un en phase 3 au Brésil) et un en phase ½ en double aveugle en Afrique du Sud sur une cohorte prospective de 22 422 personnes ayant reçu le vaccin Astra Zeneca l’efficacité était plus élevée, 81,3% (60,3-91,2) et 55,1% (33,0-69,9) quand l’intervalle entre les deux injections était respectivement ≥ 12 semaines ou < 6 semaines [2]. La HAS recommande dans un avis du 01/03/2021, dans l’attente de données complémentaires, de respecter pour ce vaccin un intervalle de 12 semaines entre les deux doses [3].
Étant donné que ces vaccins n’ont été mis au point que récemment il est encore difficile de déterminer la durée de protection conférée [4].
Références :
[4] OMS. Maladie à Coronavirus 2019 (Covid-19) : vaccins. MAJ 28/10/2020.
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés: Covid-19; vaccins [Covid-19; vaccines]
Les vaccins actuels sont-ils efficaces contre les nouvelles formes de variants ?
La question de l’efficacité des vaccins actuellement disponibles se pose face à l’émergence et la diffusion des nouveaux variants plus contagieux.
Dans une étude sur 30 420 volontaires ayant reçu soit le vaccin Moderna soit un placebo (15 210 dans chaque groupe) [1] une maladie symptomatique a été confirmée chez 185 participants du groupe placebo (56,5 pour 1000 personnes / année ; IC 95% : 48,7-65,3) et 11 du groupe vaccination (3,3 pour 1000 P/A ; 1,7-6. L’efficacité du vaccin était de 94,1% (89,3-96,6 ; p < 0,001).
Dans un essai multinational [2], 43 548 participants de plus de 16 ans ont été randomisés en 21 720 ayant reçu le vaccin Pfizer et 21 728 un placebo. Il a été observé 8 cas de Covid-19 dans le groupe vaccin 7 jours après avoir reçu la seconde dose et 162 cas dans le groupe témoin. L’efficacité pour prévenir l’infection est de 95% (90,3-97,6).
Dans une analyse intermédiaire de 4 essais contrôlés randomisés au Brésil, en Afrique du Sud et au Royaume Uni évaluant le vaccin Astra Zeneca, sur 11 636 participants [3], l’efficacité du vaccin était en moyenne de 70,4% (54,8-80,6) avec une grande hétérogénéité entre les groupes ayant reçu pour certains seulement une ½ dose la première fois puis une dose complète la seconde (90% ; 67,4-90) et ceux ayant reçu deux doses complètes (62,1% ; 41,0-75,7). 21 jours après la première dose il y avait 10 cas de patients hospitalisés, tous dans le groupe contrôle, deux considérés comme sévères et un décès. Sur un suivi médian de 3 à 4 mois (74 341 personnes/ mois) ont été signalés 175 effets indésirables sévères chez 168 participants, 84 dans le groupe vaccination et 91 dans le groupe témoin.
Il est possible que certains variants diminuent l’efficacité du vaccin, mais les vaccins à ARNm sont conçus pour permettre la création de nombreux anticorps différents contre différentes parties du virus. Ils présentent des perspectives prometteuses par leur capacité de développement rapide avec une estimation de 6 semaines pour modifier un vaccin et l’adapter à un nouveau variant [4].
Références
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés: Covid-19; vaccins [Covid-19; vaccines]
Faut-il vacciner les personnes ayant déjà été contaminées par le SARS-Cov-2 ?
L’infection par le SARS-CoV-2 induit comme toute infection virale une réponse anticorps notamment neutralisante, ainsi qu’une réponse lymphocytaire T [1].
En janvier 2021 après plus de 100 millions de cas confirmés le nombre de cas de réinfections confirmés reste exceptionnel, impliquant des virus différents lors des deux épisodes infectieux chez des sujets jeunes non immunodéprimés. L’absence d’études ne permet pas de connaître les raisons de ces réinfections. D’éventuelles réinfections asymptomatiques avec des souches proches ou non de celle de la primo-infection n’ont pas été mises en évidence [2].
Pour la HAS au vu des données disponibles et des connaissances sur la réponse immunologique et les phénomènes de réinfection « les personnes immunocompétentes ayant fait une infection datée par le SARS-Cov-2, symptomatique ou non, prouvée par une PCR ou test antigénique doivent être considérées comme protégées pendant au moins 3 mois, mais plus probablement 6 mois, par l‘immunité post-infectieuse » [1,3],
Toutefois une étude chez des professionnels de santé exposés au SARS-Cov-2 lors de leurs activités professionnelles a montré une diminution significative de 38,5% (p<0,0001) des taux d’anticorps à partir de 3 mois après le début de la maladie [4].
Il est recommandé chez les personnes immunocompétentes ayant fait une infection prouvée au SARS-Cov-2 de réaliser la vaccination au minimum 3 mois après la date de l’infection et de préférence avec un délai proche de 6 mois. Les différentes études montrent une réaction immunitaire importante et rapide après une seule dose de vaccin ARNm, supérieure à celle des sujets non précédemment infectés ayant reçu deux doses [1, 5].
Références :
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés: Covid-19; immunité; vaccins [Covid-19; immunity; vaccines]
Quels sont les effets indésirables connus de la vaccination ?
Comme après toute vaccination, la personne ayant reçu un vaccin contre le SARS-Cov-2 peut ressentir des effets indésirables (EI).
Dans le cadre des essais cliniques sur des effectifs importants plusieurs types d’effets indésirables ont été recensés, communs à tous les vaccins [1,2].
Des effets indésirables (EI) communs à tous les vaccins fréquents plus d’1 fois / 10 :
- Douleur, réaction cutanée, gonflement au point d’injection
- Maux de tête
- Fatigue, fièvre et frissons
- Douleurs articulaires ou musculaires
- Troubles digestifs
- Apparition de ganglions
- Réactions allergiques (urticaire, gonflement du visage)
Ils restent d’intensité légère à modérée et disparaissent quelques jours après la vaccination. Ils sont souvent plus marqués après la 2e dose et plus fréquents parmi les sujets les plus jeunes entre 18 et 64 ans qu’après 65 ans [3]. Ils peuvent survenir quelques jours après la vaccination.
Entre 1 fois /100 et 1 fois / 1000 quelques jours après la vaccination peuvent être notées :
- Des douleurs aux extrémités
- Une lymphadénopathie
- Des insomnies
- Un malaise général
- Un prurit au site d’injection
Rarement, entre 1 fois / 1000 et 1 fois / 10 000, ont été observés 4 cas de paralysie faciale entre 3 et 48 jours suivant la vaccination, ayant disparu au bout d’une semaine, spontanément ou après traitement approprié.
Des EI plus graves et plus durables sont possibles mais extrêmement rares (< 1/100 000)
Ils sont plus spécifiques selon les vaccins [1,2,4]:
- Comirnaty ®/ Pfizer : Hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque, rares cas de myocardites ;
- Spikevax ®/ Moderna : Hypertension artérielle, rares cas de myocardites ;
- Vaxzevria ® / AstraZeneca & COVID-19 vaccine Janssen ® : Caillots sanguins et baisse des plaquettes sanguines pouvant entrainer des hémorragies et rares cas de syndrome de fuite capillaire ;
Ces signes témoignent du fait que l’organisme se créée une protection et aucun de ces effets ne remet en cause le bénéfice de la vaccination [1-4].
Références :
[2] Vaccination Info Service.fr. Protégeons-nous > Vaccinons nous. Covid-19. MAJ 01/07/2021.
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés : Covid-19 ; vaccins ; effets indésirables [Covid-19 ; vaccines ; adverse effects].
Quel est le risque de thrombose après la vaccination contre la Covid-19 ?
Une association de cas de thrombose et de thrombocytopénie, dont certains accompagnés de saignements, a été très rarement observée à la suite de l’administration de Vaccin d’AstraZeneca (Vaxzevria ®) et Janssen (COVID-19 Vaccine®) contre la COVID-19 [1].
En mars 2021 a été publiée une série de 11 cas ayant présenté des complications thrombotiques [2]. Elles ont débuté entre 5 et 16 jours après la vaccination par le vaccin ChAdOx1 nCov-19 (Vaxzevria ® / AstraZeneca), vaccin à protéine recombinante codant pour l'antigène protéique de pointe du coronavirus 2.
Parmi ces patients, 9 ont eu une thrombose veineuse cérébrale, 3 une thrombose de la veine splanchnique, 3 une embolie pulmonaire. 4 ont présenté plusieurs localisations et 6 sont décédés.
Cinq patients présentaient une coagulation intravasculaire disséminée. Aucun n’avait reçu d’héparine avant la survenue des symptômes.
La vaccination avec ChAdOx1 nCov-19 peut entraîner le développement rare d'une thrombocytopénie thrombotique immunitaire médiée par des anticorps activant les plaquettes contre le facteur plaquettaire 4 (PF4), qui imite cliniquement la thrombocytopénie auto-immune induite par l'héparine [2]. Aucun facteur de risque spécifique n’a été identifié et il n’y a pas de lien avec des antécédents de pathologie thromboembolique. Il semble s’agir d’une réaction immunologique anormale compliquée de thrombose [3,4].
Les personnes vaccinées doivent être informées de consulter immédiatement un médecin si elles développent des symptômes tels qu'un essoufflement, une douleur thoracique, un gonflement des jambes ou une douleur abdominale persistante après la vaccination [1].
En outre, toute personne présentant des symptômes neurologiques, notamment des maux de tête sévères ou persistants, ou une vision floue après la vaccination, ou présentant des ecchymoses (pétéchies) à distance du site d'injection quelques jours après la vaccination, doit rapidement consulter un médecin [1].
Le comité de pharmacovigilance de l’agence européenne du médicament (EMA), le PRAC, a confirmé un lien plausible avec le vaccin Vaxzevria, tout en considérant que le rapport bénéfice-risque du vaccin reste globalement positif [4].
Références :
[5] ANSM. Retour d’information sur le PRAC d’avril 2021.
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés: Covid-19 ; vaccins ; thrombose [Covid-19 ; vaccines ; thrombosis].
Quels sont les variants du virus SARS-Cov-2 ?
Le virus responsable de la COVID-19, comme tous les virus, mute avec le temps. Même si la plupart des mutations n’ont que peu ou pas d’incidence sur les propriétés du virus certaines peuvent les affecter et influer sur la facilité avec laquelle il se propage et la gravité de la maladie, voire être responsables de différences d’efficacité des traitements et des vaccins [1].
Une coalition internationale de chercheurs a créé plusieurs outils collaboratifs pour favoriser un partage de données concernant le suivi en temps réel des épidémies et des informations sur les génomes, GISAID (Global Initiative on Sharing Avian Influenza Data), Nextstrain et la dernière en date, Lignées Pango où attribution des lignées d'épidémies mondiales nommées « PANGOLIN ». L'objectif est de mettre en œuvre une nomenclature dynamique des lignées SARS-CoV-2 connue sous le nom de nomenclature Pango [1,2].
L’apparition de variants constituant un risque accru pour la santé a conduit l’OMS, en collaboration avec des réseaux d'experts, des autorités nationales et des institutions sanitaires à caractériser trois catégories de variants afin de hiérarchiser les activités de surveillance et de recherche au niveau mondial et orienter la riposte à la pandémie de COVID-19 [1]. Le groupe d’experts des nomenclatures virales et bactériennes et de la communication de plusieurs pays, afin d’envisager des noms faciles à prononcer et non stigmatisants, a recommandé de nommer ces variants à partir des lettres de l’alphabet grec:
- Des variants préoccupants (VOC) caractérisés par une « augmentation de la transmissibilité ou évolution préjudiciable de l’épidémiologie, ou augmentation de la virulence ou modification du tableau clinique ou diminution de l’efficacité des mesures de santé publique et sociales ou des outils de diagnostic, des vaccins et des traitements disponibles ».
- Des variants à suivre (VOI) : « variants qui présentent des modifications génétiques dont on sait qu’elles affectent ou dont on prévoit qu’elles affecteront les caractéristiques du virus telles que la transmissibilité, la gravité de la maladie, l’échappement immunitaire, la capacité d’échapper au diagnostic ou au traitement ; ET qui cause une transmission communautaire importante ou plusieurs foyers de COVID-19 dans plusieurs pays, entraînant une prévalence relative croissante ainsi qu’une augmentation du nombre de cas dans le temps, ou d’autres conséquences épidémiologiques observables qui font craindre un risque émergent pour la santé publique mondiale ».
- Des variants sous surveillance (VUM) : « variants qui présentent des modifications génétiques soupçonnées d’affecter les caractéristiques du virus, certains éléments indiquant qu’ils peuvent poser un risque futur sans que les preuves de répercussions phénotypiques ou épidémiologiques ne soient claires à l’heure actuelle, et qui doivent donc faire l’objet d’une surveillance renforcée et d’une évaluation répétée en attendant de nouvelles preuves ». L’OMS ne leur attribue pas de dénomination pour le moment
Cette classification est évolutive au fil du temps. Les experts procèdent à une évaluation critique régulière de l’évolution virale sur plusieurs critères comme l’incidence observée ou la prévalence relative des variants détectés dans les échantillons séquencés selon le lieu, la présence ou l’absence d’autres facteurs de risque et toute répercussion sur les mesures de lutte. Ainsi un VOI ou un VOC qui a démontré qu’il ne posait pas de risque supplémentaire majeur peut être reclassé [1].
Références:
[1] OMS. Suivi des variants du SARS-CoV-2. MAJ 21 septembre 2021.
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés: Covid-19; variants SARS-CoV-2 [Covid-19; SARS-CoV-2 variants]
Le risque d’hospitalisation est-il plus important avec le variant delta ?
Le variant delta représente 95,6 % des PCR faites en France entre le 04 et le 10 septembre 2021. Comparé au variant alpha sa contagiosité est plus importante et il est associé à une augmentation de la charge virale que les personnes soient ou non vaccinées [1,2].
Entre le 29 mars et le 23 mai 2021 en Angleterre [3], sur 43 338 patients testés positifs au SARS-CoV-2 (âge médian 31 ans) dont 32 078 (74 %) non vaccinés :
- 196 / 8682 (2,3%) présentant le variant delta et 764 / 34 656 (2,2%) présentant le variant alpha ont été hospitalisés dans les 14 jours suivant le prélèvement de l’échantillon (rapport de hazard ajusté selon le sexe, l’âge et le lieu de résidence [HR] : 2,26 (IC 95% : 1,32 - 3,89).
- 498 / 8682 (5,7 %) présentant le variant delta et 1448 / 34 656 (4,2%) présentant le variant alpha ont se sont rendus aux urgences dans les 14 jours (HR 1,45 ; 1,08 - 1,95).
Dans les deux groupes, delta et alpha, les HR ajustés pour l’hospitalisation ou la présence aux urgences étaient similaires pour les patients vaccinés (1,94 ; 0,47 - 8,05) et (1,58 ; 0,69 - 3,61) et les non vaccinés (2,32 ; 1,29 - 4,16) et 1,43 (1,04 - 1,97) ; (p=0,82 pour les deux) mais la précision pour le sous-groupe vacciné était faible.
Dans une étude de cohorte danoise [4] 44/ 636 (6,9%) et 2510 / 66 053 (3,8 %) des personnes infectées respectivement par le variant delta et le variant alpha ont été hospitalisées (RR ajusté 2,83 ; 2,02 -3,98). Le risque d’hospitalisation n’était significativement augmenté que chez les personnes non vaccinées et chez celles dont le test était positif dans les 14 jours suivant la première dose de vaccin.
Le variant delta du SRAS-CoV-2 entraine un risque plus élevé d’hospitalisation ou de consultation aux urgences, voire, selon certaines données préliminaires, de formes sévères par rapport au variant alpha.
Références:
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés : Covid-19 ; variants SARS-CoV-2 ; hospitalisation [Covid-19 ; SARS-CoV-2 variants ; hospitalization].
Les vaccins sont-ils toujours efficaces contre le variant delta ?
Une étude britannique cas témoins [1] avait pour objectif d’estimer l’efficacité de la vaccination contre la Covid 19 symptomatique due au variant delta (n=4 272) par rapport au variant alpha (n=14 837) au moment où le variant delta a commencé à circuler. Les variants ont été identifiés à l’aide du séquençage et sur la base du statut du gène spike (S).
- Suite à une dose de vaccin (BNT162b2 [BioNTecH] ou ChAdOx1 nCoV-19 [Astra Zeneca]) l’efficacité 21 jours ou plus après l’injection était nettement plus faible chez les personnes présentant le variant delta (30,7 % ; 25,2 - 35,7) que chez celles présentant le variant alpha (48,7 % ; 45,5 - 51,7). Les résultats étaient similaires pour les deux vaccins.
- Suite à deux doses, 14 jours après la deuxième injection, l’efficacité du vaccin BNT162b2 était de 93,7 % (91,6 - 95,3) et de 88,0 % (85,3 - 90,1) respectivement chez les personnes présentant le variant alpha et chez celles présentant le variant delta. Comparativement avec le vaccin ChAdOx1 nCoV-19, l’efficacité était de 74,5 % (68,4 – 79,4) et 67,0% (61,3 – 71,8) contre le variant alpha et le variant delta.
Le variant delta semble avoir un impact plus important en termes d’échappement à la vaccination comparativement au variant alpha particulièrement lors d’un schéma vaccinal incomplet. L’efficacité des vaccins BNT162b2 et ChAdOx1 nCoV-19 demeure néanmoins élevée contre les formes symptomatiques de Covid-19 et très élevée contre les formes graves, bien qu’une diminution progressive de la protection au fil du temps ait été observée [2].
Références:
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés: Covid-19; variants SARS-CoV-2; vaccins; efficacité [Covid-19; SARS-CoV-2 variants; vaccines; efficiency].
Quelle est l'efficacité du vaccin contre le SARS-Cov-2 chez les enfants ?
Bien que la COVID-19 soit généralement moins grave chez l'enfant que chez l'adulte des complications à long terme, incluant un syndrome inflammatoire multi systémique pédiatrique (PIMS) et des formes prolongées, peuvent survenir après une première infection. Il est urgent de disposer de moyens de prévention sûrs et efficaces.
Dans un essai randomisé en double aveugle de phase 2-3 [1] un total de 2268 enfants de 5 à 11 ans sur 81 sites aux USA, en Espagne, et en Pologne, ont été répartis en 2 groupes, 1517 et 751 enfants pour recevoir respectivement soit le vaccin BNT162b2 (Comirnaty®), 2 doses de 10 µg à 21 jours d’intervalle, soit un placebo salin. La moyenne d'âge était de 8,2 ans. 20% des enfants avaient une comorbidité incluant obésité et asthme et 9% étaient positifs au SARS-Cov-2 au départ de l’étude. La moyenne de suivi était de 2 à 3 mois après la réception des 2 doses.
7 jours ou plus après la 2e injection, indépendamment des cas antérieurement positifs, il a été relevé 3 cas de Covid dans le groupe vacciné et 16 dans le groupe placebo, sans aucun cas de forme sévère ou de PIMS. L’efficacité était de 90,7% (IC 95 : 67,7-98,3).
Un schéma de vaccination COVID-19 en 2 doses de 10 µg de BNT16b2 à 21 jours d'intervalle s'avère sur, immunogène et efficace chez les enfants de 5 à 11 ans.
Dans les essais de phase 2-3 l’efficacité et l’immunogénicité des vaccins ARNm chez les enfants sont similaires, voire plus élevée que chez les adultes [2].
Références:
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés : Covid-19 ; vaccins ; enfants ; efficacité ; immunité ; [Covid-19 ; vaccines ; children ; efficiency ; immunity].
Quelle est la sécurité du vaccin contre le SARS-Cov-2 chez les enfants ?
Les réactions et évènements systémiques sont plus fréquents avec le vaccin qu’avec le placebo durant 1 à 2 jours..
Dans un essai randomisé international multicentrique [1] sur 2268 enfants de 5 à 11 ans (1517 vaccinés vs 751 témoins) une douleur au point d’injection était la réaction locale la plus fréquente rapportée chez 71 à 74 % des vaccinés, et jamais après placebo. La douleur était intense chez 0,6% des vaccinés aussi bien après la 1ère qu’après la 2e injection.
La fatigue et des maux de tête étaient les évènements systémiques le plus souvent signalés : fatigue sévère (0,9% des cas), céphalées (0,3%) ainsi que des frissons (0,1%) et des douleurs musculaires (0,1%) avec une égale fréquence après la première dose que ce soit avec le vaccin ou avec le placebo. Chez les vaccinés ces évènements indésirables ainsi que l’utilisation d’un antipyrétique étaient plus fréquents après la 2e dose qu’après la 1ère.
À partir de la 1ère dose et jusqu’à 1 mois après la 2e dose des évènements indésirables ont été rapportés chez 10,9% et 9,2% des enfants ayant reçu respectivement le vaccin ou le placebo. Une lymphadénopathie a été signalée chez 10 bénéficiaires du vaccin et 1 bénéficiaire du placebo. Quatre éruptions cutanées légères et spontanément résolutives dans les 7 jours ou plus après la vaccination ont été considérées comme en lien avec la vaccination.
Aucun cas de péricardite, myocardite, hypersensibilité ou anaphylaxie n’a été rapporté.
Les profils de sécurité et réactogénicité étaient similaires chez les adolescents et les jeunes adultes.[2]
Quel que soit le statut initial vis-à-vis du virus SARS-Cov-2, l’analyse des données n’a mis en évidence aucune différence de sécurité entre le vaccin à 2 doses de 10µg à 21 jours d’intervalle et le placebo chez les enfants de 5 à 11 ans [1].
Références:
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés : Covid-19 ; vaccins ; enfants ; sécurité ; évènements indésirables [Covid-19 ; vaccines ; children ; safety ; adverse effects].
Quelle est l'efficacité du vaccin contre le SARS-Cov-2 chez les femmes enceintes ?
Durant la grossesse les modifications hormonales et du système de défense immunitaire peuvent augmenter la vulnérabilité des femmes face aux infections [1].
Une étude de cohorte israélienne [1] entre le 19 décembre 2020 et le 28 février 2021 a comparé 7530 femmes enceintes vaccinées avec le vaccin à ARNm BNT162b2 (Comirnaty®) et 7530 femmes non vaccinées, 46% et 33% respectivement au cours du 2nd et du 3e trimestre de grossesse, toutes appariées en fonction de l’âge, la parité, l’âge gestationnel et la vaccination ou non contre la grippe.
Sur un suivi moyen de 37, jours 118 et 202 cas d’infections sont survenus respectivement chez les vaccinées et les non-vaccinées : Rapport de hazard ajusté compte tenu des différents sous-groupes (HRa) 0,22 (0,11-0,43 ; p< 0,001).
Chez les femmes enceintes le vaccin ARNm BNT162b2 (Comirnaty®) est associé à une diminution du risque d’infection par le SARS-Cov-2.
Référence :
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés: Covid-19; grossesse; vaccins; efficacité; [Covid-19; pregnancy; vaccines; efficiency].
Quels sont les risques du vaccin contre le SARS-Cov-2 pendant la grossesse ?
Les études n’ont pas montré, à ce jour, de conséquences des vaccins à ARNm sur le déroulement de la grossesse.
Dans le cadre de la surveillance renforcée des vaccins contre la COVID-19, les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) de Lyon et Toulouse [1] assurent la synthèse et le suivi des effets indésirables rapportés avec l’ensemble des vaccins contre la Covid19 chez la femme enceinte et allaitante.
Au 3 décembre 2021, 472 notifications « grossesse », pour 617 effets indésirables (EI), en lien avec la vaccination ont été enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance dont 399 (84,5%) concernent le vaccin Comirnaty®, 58 (12,2%) le Spikevax® et 15 (0,03%) le Vaxzevria®. Sur 399 notifications les interruptions de grossesse représentaient 179 (44,9%) des EI : 159 FC spontanées (FCS) entre 2 et 21 semaines d’aménorrhée, 15 morts in utero (MIU) et 5 GEU. Le délai moyen de survenue était de 24 jours après la vaccination et la moitié sont survenues dans les deux premières semaines. Dans plusieurs cas il y avait des facteurs de risque (obésité, antécédents de FCS, âge > 35 ans).12 cas de malformations ont été rapportés dont 2 (1 spina bifida et 1 hydrocéphalie) pour lesquels la vaccination a été réalisée pendant la période à risque de ce type de malformation). Pour les autres la vaccination a eu lieu dans une période qui n’est pas compatible avec le rôle du vaccin dans la survenue des malformations observées.
Aux États-Unis dans une étude en collaboration entre les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et 9 systèmes de santé représentant 3% de l’ensemble de la population étatsunienne [2], sur 105 446 grossesses uniques, 13 160 FCS et 92 286 grossesses en cours ont été identifiées. 7,8% des femmes ont reçu un vaccin ARNm avant 20 semaines de gestation, 7,8%, 6,0% et 0,5% respectivement avec les vaccins BioNtech (Pfizer), ARNm-1273 (Moderna) et Ad26.COV.2.S (Janssen). Comparativement aux femmes vaccinées durant les 28 jours avant le début de la grossesse la probabilité de FCS n’était pas augmentée : RR 1,02 (0,96-1,08).
Dans une autre étude selon les données des CDC sur 2456 femmes inscrites dans le registre « grossesse » les risques cumulés de FCS se situaient dans la fourchette attendue habituelle des avortements spontanés et il n’a pas été retrouvé de lien probant avec la vaccination [3].
Ces résultats suggèrent que le risque d'avortement spontané après la vaccination par ARNm Covid-19 avant la conception ou pendant la grossesse est cohérent avec le risque attendu d'avortement spontané hors contexte Covid et vaccination. Ces découvertes s'ajoutent aux preuves accumulées sur l'innocuité de la vaccination par ARNm Covid-19 pendant la grossesse.
Références :
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés: Covid-19; vaccins; grossesse; effets indésirables [Covid-19; vaccines; pregnancy; adverse effects].
Quelle est la surmortalité due au Covid-19 ?
La surmortalité est définie comme l’augmentation de la mortalité toutes causes confondues par rapport à la mortalité attendue dans des conditions normales [1,2].
Il n’y a pas de référentiel commun régulièrement mis à jour sur les mortalités toutes causes et les comparaisons internationales montrent de larges variations de mortalité entre les pays. Alors que certains pays ne signalent que peu de changement par rapport au nombre de décès attendus, pour d’autres l’augmentation est importante : 19% en Italie, 18% au Royaume Uni, 22% aux USA [3]. Par ailleurs certains pays ne comptabilisent que les cas confirmés par PCR alors que d’autres incluent également les décès suspects de Covid [2].
Pour un décompte plus précis une base de données internationale, “The World Mortality Dataset“, mise à jour quotidiennement, a collecté les données de 103 pays, rapportant 4,2 millions de décès dus au SARS-Cov-2 entre le début de l’épidémie de Covid-19 et la fin de juillet 2021 (données aujourd’hui largement dépassées) et comparé le nombre de décès rapportés au Covid et le nombre en excès de décès toutes causes pendant la période de pandémie [2].
Certains pays comme le Pérou, le Mexique, l’Équateur ou la Bolivie, ont enregistré pendant la pandémie un excès de 50% de décès par rapport au nombre prévu. Dans le même temps l’Australie et la Nouvelle Zélande ont enregistré moins de décès que prévu.
Le Nicaragua, l’Ouzbékistan et la Russie, ont sous-déclaré le nombre de décès par Covid, mais en étudiant leurs bases de données on estime qu’il y a eu au moins 1,4 fois plus de décès que rapportés dus au Covid, rajoutant plus d’un million de décès au total.
Selon ces données la France a enregistré en 2020 un excès de 72 000 décès (+ 12%) par rapport à la mortalité annuelle de référence entre 2015 et 2019. Comparativement les USA, la Russie, l’Afrique du Sud, le Royaume Uni, le Canada, Israël ont enregistré des excès du nombre de décès de 640 000 (+22%), 500 000 (28%), 160 000 (32%), 110 000 (18%), 15 000 (5%), 4 800 (10%).
Parallèlement d’autres pays ont enregistré sur la même période moins de décès qu’attendus, à titre d’exemples : l’Australie (- 3 700 ; - 2%), la Nouvelle Zélande (- 1 900 ; - 5%), le Japon (- 15 000 ; - 1%), présumant qu’une application plus stricte des mesures de distanciation sociale contribuait également à une réduction de la mortalité par infection non due au Covid [2].
Les informations sur la dynamique de la pandémie et la mortalité sont essentielles pour mieux comprendre l’impact réel sur les populations, évaluer l’efficacité des mesures de protection et contribuer à mieux définir des stratégies pour l’avenir [4].
Références:
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés : Covid-19 ; mortalité [Covid-19 ; mortality].
Quelle est l’efficacité d’une 4e dose de vaccin ?
L’efficacité vaccinale diminue avec le temps, spécialement chez les populations à risque et plus âgées en fonction de l’émergence des nouveaux variants.
Une étude israélienne [1] a évalué l’efficacité d’une 4e dose de vaccin Bio-Ntech par rapport à une 3e dose administrée 4 mois plus tôt chez des personnes âgées de 60 ans ou plus ou ayant une déficience immunitaire, membres d’un service de santé depuis au moins 1 an, n’ayant jamais eu d’infection à SARS-Cov-2 confirmée par PCR et ayant reçu une 3e dose au moins 4 mois auparavant. Sur 182 22 patients éligibles (âge moyen 72 ans ; 53% de femmes) appariés à un groupe contrôle l’efficacité de la 4e dose entre 7 et 30 jours comparativement à 3 doses était de 45% (44-47) contre l’infection confirmée par PCR, 55% (53-58) contre la maladie symptomatique, 68% (59-74-) contre la nécessité d’hospitalisation, 62% (50-74) contre une forme grave et 74% (50-90) contre le décès lié au Covid. Entre 14 et 30 jours les estimations correspondantes étaient de 52% (49-54), 61% (58-64), 72% (63-79), 64% (48-77) et 76% (48-91). La différence absolue 7 à 30 jours après la 4e dose comparativement à 3 doses était pour 100 000 personnes de 180,1 cas et 68,8 cas respectivement pour l’hospitalisation et les formes graves.
Dans une 2e étude également israélienne [2] sur 1 252 331 personnes ≥ 60 ans éligibles pour recevoir une 4e dose entre janvier et mars 2022 en pleine vague du variant B.1.1.529 (omicron) le nombre de cas sévères pour 100 000 personnes / jour était de 1,5, 3,9 et 4,2 respectivement dans les groupes à 4 doses, 3 doses et le groupe témoin. Au cours de la 4e semaine après l’injection, le nombre d’infections confirmées par PCR était de 177 et 361 dans les groupes 4 et 3 doses et 388 dans le groupe témoin, mais le rapport des taux ajustés d’infection confirmée a commencé de diminuer à partir de la 5e semaine après l’injection [2].Le taux de Covid sévères était inférieur d’un facteur 3,5 (2,7-4,6) sans diminution au cours des 6 semaines suivantes [2].
Compte tenu de ces études et des données d’efficacité en vie réelle en France [3] la HAS s’est prononcée sur l’intérêt d’une seconde dose de rappel chez les populations les plus à risque de forme sévère de Covid-19 en respectant de préférence un intervalle d’au moins 6 mois après le dernier rappel [4]. Du fait du recul encore limité sur la baisse dans le temps de la protection vaccinale d’un premier rappel, des incertitudes relatives à la persistance de l’efficacité vaccinale d’un second rappel, et des enjeux d’acceptabilité par la population de campagnes de rappels successives et rapprochées, il n’est pas pertinent de recommander actuellement l’administration d’une seconde dose de rappel en population générale [4].
Références :
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés : Covid-19 ; efficacité du vaccin [Covid-19 ; vaccine potency]
L’infection par le variant Omicron est-elle moins sévère?
L’infection par le variant Omicron B.1.1.529 (VO) du SARS-Cov-2 a été identifié la première fois en Afrique du Sud et associé avec une augmentation des cas de Covid-19 [1,2].
Une étude [1] a comparé le risque d’hospitalisation et de maladie sévère entre les patients ayant été infectés avec le VO et ceux infectés avec le variant Delta (VD) entre le 1er octobre et le 30 novembre 2021 (4e vague). Sur 11 255 tests positifs dont 10 547 avec le VO et 948 avec le VD le rapport de cote ajusté (ORa) pour l’hospitalisation était de 0,2 (IC 95% : 0,1-0,3) pour le VO (256 hospitalisations / 10 547 cas) par rapport au VD (121 / 948) avec la même différence concernant la sévérité de l’infection ; comparativement aux patients hospitalisés à cause du VD l’ORa pour une infection grave due au VO était de 0,3 (0,2-0,5).
Dans une autre étude [2] le VO a été isolé dans 81% et 95% des cas respectivement en novembre et décembre 2021 correspondant à la 4e vague. 41,3 % des patients se présentant aux urgences avec un résultat positif au COVID-19 ont été hospitalisés (971 / 2351) contre 68 % au cours des 3 premières vagues (10 226 / 14 849). Les patients hospitalisés étaient plus jeunes avec une proportion plus importante de femmes et moins de comorbidités (23,3% vs 58,4%), moins d’admissions en soins intensifs (18,5 vs 29,9% ; p< 0,001), des durées moyennes de séjour plus courtes (3 jours vs 7 à 8 jours) et une mortalité moindre (2,7% vs 29,1%).
L’infection par le variant Omicron du SARS-Cov-2 semble d’une sévérité clinique moindre comparativement au variant Delta, avec un moindre risque d’hospitalisation, d’admission en soins intensifs et de décès [1,2].
Références
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés : Covid-19 ; variants SARS-CoV-2; degré de sévérité [Covid-19 ; SARS-CoV-2 variants; illness index severity].
Y a-t-il une différence entre les différents sous-variants ?
Le variant BA.5 est devenu largement prédominant en France en juin 2022 et s’est imposé sur le plan épidémiologique.
Une étude sud-africaine [1] a comparé les risques de décès et d’hospitalisation pour forme grave dans les 21 jours suivant le diagnostic, selon les différents variants chez des patients ≥ 20 ans ayant un Covid-19 confirmé en laboratoire. Parmi 3 793 patients de la vague BA.4/BA.5 et 190 836 patients des vagues précédentes, le risque d'hospitalisation grave et de décès était similaire dans les vagues BA.4/BA.5 et BA.1 (risque relatif ajusté [HRa] 1,12 ; 0,93 -1,34). Les deux vagues omicron présentaient un risque plus faible de symptômes graves que les vagues précédentes.
Une infection antérieure (HRa 0,29 ; 0,24- 0,36) et la vaccination (HRa 0,17 ; 0,07 - 0,40 pour le rappel par rapport à l'absence de vaccin) étaient protectrices.
La gravité de la maladie était similaire parmi les cas de COVID-19 diagnostiqués au cours des périodes BA.4/BA.5 et BA.1 dans le contexte d'une immunité croissante contre le SRAS-CoV-2 en raison d'une infection et d'une vaccination antérieures.
Référence:
Qualité de la preuve : Grade 3
Mots clés : Covid-19 ; variants SARS-CoV-2; degré de sévérité [Covid-19 ; SARS-CoV-2 variants; illness index severity].