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==Qu’est-ce que la Covid 19 ?==

'''Une épidémie de pneumonies d'allure virale d'étiologie inconnue a émergé dans la ville de Wuhan (province de Hubei, Chine) en décembre 2019.'''

[[Fichier:SARS_Cov2.png|200px|thumb|left|SARS_Cov2]]

Deux coronavirus ont entraîné des épidémies graves chez l’Homme : le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) responsable d’une épidémie mondiale de SRAS entre novembre 2002 et juillet 2003 et le Coronavirus du Syndrome Respiratoire du Moyen-Orient (Mers-CoV) identifié pour la première fois en 2012 au Moyen-Orient [1,2].

Début janvier 2020, la découverte d’un nouveau coronavirus (d’abord appelé 2019-nCov puis officiellement SARS-Cov2, différent des virus SARS-CoV et MERS-CoV) en lien avec des cas groupés de pneumopathies a été annoncé par les autorités sanitaires chinoises et l’OMS [3].

'''Après une flambée épidémique en Chine en janvier-février, la situation épidémique a rapidement évolué en une véritable pandémie au niveau mondial'''
'''Références:'''

[1] [http://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-infectieuses/coronavirus/coronavirus-questions-reponses Ministère des Solidarités et de la Santé. Santé Publique France. Coronavirus COVID-19. 2020 [cité 30 mars 2020]:]
 
[2] [https://www.pasteur.fr/fr/node/12589/draft Institut Pasteur. Maladie COVID-19 (nouveau coronavirus). 2020 [cité 30 mars 2020].] 

[3] [https://www.who.int/fr/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 OMS. Flambée de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).]

'''Qualité de la preuve''' : niveau 1

'''Mots clés''' : COVID-19 ; épidémiologie [''COVID-19 ; epidemiology'']


==Que sait-on de l’origine du coronavirus ?==

'''Les coronavirus font partie d’une vaste famille de virus dont certains peuvent infecter les humains et être à l’origine d’un large éventail de maladies.''' 

Trois épidémies mortelles sont déjà survenues au 21e siècle, dont celle en cours. Elles impliquent des coronavirus émergents, hébergés par des animaux et soudain transmis à l’homme. 

Des études sur la pandémie de SRAS de 2003 ont suggéré un lien zoologique entre les premiers cas humains et le gibier sauvage. Le virus a été initialement isolé sur des civettes de palmier asiatique puis sur des chauve-souris en fer à cheval. Il a été signalé un taux de séroprévalence du SRAS de 80 chez les civettes, petits mammifères vendus vivants sur les marchés de Canton (Guangzhou) en Chine. Les chercheurs de l’Université de Hong Kong avaient conclu à un fort lien entre le développement de la maladie chez l’homme et la culture chinoise de consommation de ces animaux exotiques [1].

[[Fichier:Vecteur.png|200px|thumb|left|Pangolin]]

En 2019 bon nombre de premiers cas de SARS-Cov2 étaient liés au marché de fruits de mer de Wuhan, dans la province de Hubei, où un certain nombre d’espèces de mammifères étaient disponibles. 

Un virus génétiquement identique au SARS-Cov2 de la chauve-souris a alors été retrouvé chez le pangolin, ou fourmilier écailleux, qui aurait servi d’hôte intermédiaire. Le pangolin fait l’objet de braconnage et d’un important commerce illégal sa chaire étant très prisée en Asie et ses écailles étant très utilisées par la médecine chinoise [2].

'''Les études sont nombreuses à insister sur la commercialisation des espèces sauvages et la propagation à grande échelle de virus comme celui de la COVID-19.'''

'''Références'''

[1] [https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/coronavirus-sars-cov-et-mers-covINSERM. Coronavirus et Covid-19. La science pour la santé. [cité 30 mars 2020].]
 
[2] [https://cmr.asm.org/content/cmr/20/4/660.full.pdf Cheng VCC, Lau SKP, Woo PCY, Yuen KY. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus as an Agent of Emerging and Reemerging Infection. Clin Microbiol Rev. 2007;20(4):660-94.]

[3] [http://www.nature.com/articles/s41586-020-2169-0 Lam TT-Y, Shum MH-H, Zhu H-C, Tong Y-G, Ni X-B, Liao Y-S, et al. Identifying SARS-CoV-2 related coronaviruses in Malayan pangolins. Nature.26 mars 2020].  

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : COVID-19 ; étiologie [''COVID-19 ; etiology'']

==Que sait-on du mode de transmission du SARS-Cov2 ?==

'''La COVID-19 est transmise par des personnes porteuses du virus'''. 

La maladie peut se transmettre d’une personne à l’autre par le biais de gouttelettes respiratoires expulsées par le nez ou par la bouche lorsqu’une personne tousse ou éternue. 

Ces gouttelettes peuvent se retrouver sur des objets ou des surfaces autour de la personne en question. On peut alors contracter la COVID-19 si on touche ces objets ou ces surfaces et si on se touche ensuite les yeux, le nez ou la bouche. 

Il est également possible de contracter la COVID-19 en inhalant des gouttelettes d’une personne malade qui vient de tousser ou d’éternuer. C’est pourquoi il est important de se tenir à plus d’un mètre d’une personne malade.

===Le virus responsable de la COVID-19 est-il transmissible par voie aérienne ?===

Les études menées à ce jour semblent indiquer que le virus responsable de la COVID-19 est principalement transmissible par contact avec des gouttelettes respiratoires, plutôt que par voie aérienne [1].
 
===Peut-on contracter la COVID-19 au contact d’une personne qui ne présente aucun symptôme ?===

La maladie se propage principalement par les gouttelettes respiratoires expulsées par les personnes qui toussent. 

Le risque de contracter la COVID-19 au contact d’une personne qui ne présente aucun symptôme est très faible. Cependant, beaucoup de personnes atteintes ne présentent que des symptômes discrets. C’est particulièrement vrai aux premiers stades de la maladie. Il est donc possible de contracter la COVID-19 au contact d’une personne qui n’a qu’une toux légère mais qui ne se sent pas malade [1].

===Peut-on contracter la COVID-19 par contact avec les matières fécales d’une personne malade ?=== 

Le risque de contracter la COVID-19 par contact avec les matières fécales d’une personne infectée paraît faible. Les premières investigations semblent indiquer que le virus peut être présent dans les matières fécales dans certains cas, mais la flambée ne se propage pas principalement par cette voie [1].

===Peut-il y avoir une transmission par des animaux domestiques ?===

Le virus SARS-CoV-2 se lie à un récepteur cellulaire spécifique, qui constitue sa porte d’entrée dans les cellules. Même si ce récepteur est identifié chez des espèces animales domestiques et semble capable d’interagir avec le virus humain, et que les études à ce sujet doivent être approfondies, l’agence de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) dans un rapport rendu le 11/03/2020 a conclu '''''qu’au vu des connaissances scientifiques disponibles il n'existe aucune preuve que les animaux de compagnie et d’élevage jouent un rôle dans la propagation de la maladie [3]'''''. 

Par contre le virus peut subsister quelques heures sur le pelage d’un animal contaminé.

Par ailleurs, aucun élément ne laisse penser que la consommation d’aliments contaminés puisse conduire à une infection par voie digestive [3].

'''La transmission interhumaine est établie et on estime qu’en l’absence de mesures de contrôle et de prévention, chaque patient infecte entre 2 et 3 personnes [2]. Il est essentiel de se laver très régulièrement les mains avec de l’eau et du savon ou du gel hydro-alcoolique'''.

'''Références'''

[1] [https://www.who.int/fr/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public/q-a-coronaviruses#:~:text=symptomes OMS. Maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) : questions-réponses].

[2] [https://www.pasteur.fr/fr/node/12589/draft Institut Pasteur. Maladie COVID-19 (nouveau coronavirus). 2020 [cité 30 mars 2020]]. 

[3] [https://www.anses.fr/fr/content/covid-19-pas-de-transmission-par-les-animaux-d%E2%80%99%C3%A9levage-et-les-animaux-domestiques-1 ANSES. COVID-19 : pas de transmission par les animaux d’élevage et les animaux domestiques [cité 30 mars 2020]].

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : COVID-19 ; précautions générales [''COVID-19 ; universal precaution'']

==Quelles sont les circonstances les plus à risque de contamination ?==

'''Le risque de contamination varie en fonction de la présence et de l’état des éventuels cas index.'''

Dans une revue systématique et méta-analyse sur les cas de contamination secondaire par le SARS-Cov-2 [1], 43 études répondaient aux critères d'inclusion pour le domicile, 18 pour établissements de santé et 17 pour d'autres contextes. 

Les contaminations à domicile représentaient 18,1% (15,7% - 20,6%), avec une hétérogénéité significative entre les études allant de 3,9% à 54,9%. Certaines études n’incluaient que les personnes résidant ensemble, d’autres les personnes ayant passé au moins une nuit ou 24 heures dans le même lieu

Le risque était plus élevé si les cas index étaient symptomatiques comparativement à des cas asymptomatiques (RR : 3,23 ; 1,46 - 7,14). 

Les adultes ont montré une plus grande sensibilité à l'infection que les enfants (RR : 1,71 ; 1,35 -2,17). Les conjoints des cas index étaient plus susceptibles d'être infectés que les autres contacts familiaux (RR : 2,39 ; 1,79, 3,19). 

Dans les établissements de santé, le risque a été estimé à 0,7% (0,4% -1,0%).

'''L’une des circonstances les plus propices à la contamination par un sujet atteint est de partager le même domicile, d’autant plus s’il s'agit d'un adulte  symptomatique'''

'''Référence''' :

[1] [https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0240205 Koh WC, Naing L, Chaw L, Rosledzana MA, Alikhan MF, Jamaludin SA, et al. What do we know about SARS-CoV-2 transmission ? A systematic review and meta-analysis of the secondary attack rate and associated risk factors. PLOS ONE. 8 oct 2020;15(10):e0240205.] 

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : Covid-19 ; transmission [''Covid-19 ; transmission'']

==Devant quels symptômes penser à une infection à SARS-Cov-2 ?==

'''Certains patients restent asymptomatiques alors que d’autres vont présenter des formes légères à modérées ou des formes graves nécessitant des soins intensifs et entraînant des décès. En dehors d’un contexte d’hospitalisation les symptômes observés en soins primaires restent le plus souvent peu spécifiques.''' 

===Chez des patients hospitalisés===
Au départ de l'épidémie sur des cohortes de patients hospitalisés en Chine les signes les plus fréquents étaient la fièvre (83%-98%), la toux (81%-76%), l’asthénie et les myalgies (11%-44%) ; moins fréquemment une expectoration (22%), une gêne respiratoire (31%-55%) ; plus rarement de la confusion, des céphalées, une hémoptysie, de la diarrhée, des douleurs pharyngées, une rhinorrhée, des douleurs thoraciques, des nausées et vomissements. L’installation retardée d’une dyspnée (8,0 jours ; écart interquartile 5,0–13,0) était décrite chez une grande proportion de ces patients (31%-55%) [1,2].

Dans une étude dans 208 services de soins aigus hospitaliers au Royaume-Uni et en Écosse [3] sur plus de 20 000 patients hospitalisés pour syndrome respiratoire aigu on retrouvait les mêmes symptômes, le plus souvent associés : fièvre (71,6%), toux (68,9%) et gêne respiratoire (71,2%). Le groupe de symptômes les plus fréquents touchait la sphère respiratoire (toux, crachats, dyspnée et fièvre) ; un autre regroupait des signes musculo-squelettiques (myalgies, arthralgies, céphalées et asthénie), un autre des signes digestifs (douleur abdominale, diarrhée et vomissements (29%) et plus rarement un groupe de signes cutanéomuqueux.

===Dans un contexte de soins primaires===
Dans une revue de 16 études incluant un total de 7706 participants [4] la prévalence de la maladie COVID-19 variait de 5% à 38% avec une médiane de 17%. 

[[Fichier:Signes_Covid.png|200px|thumb|left|Symptômes d'alarme Covid]]

Il n’y avait pas d’étude dans des milieux de soins primaires mais 7 études provenaient de services de consultations ambulatoires (2172 participants) et 4 de services d’urgence (140 participants). Les résultats sont très variables d’une étude à l’autre.
27 signes et symptômes ont été identifiés se répartissant en quatre catégories différentes avec une hétérogénéité entre les études : systémique, respiratoire, gastro-intestinal et cardiovasculaire. La plupart pris isolément ont une faible sensibilité et semblent avoir des propriétés diagnostiques très médiocres. 

Six symptômes avaient dans une étude une sensibilité ≥ 50 % et pourraient être considérés comme de signaux d’alarme avec un rapport de vraisemblance positif ≥ 5.


Des études complémentaires sont nécessaires concernant des symptômes potentiellement plus spécifiques tels que la perte de l’odorat [4].
Aucune étude n’a évalué les combinaisons entre les symptômes.

'''Sur la base des données actuellement disponibles, ni l'absence, ni la présence de signes ou symptômes sont assez précis pour confirmer ou exclure la maladie.''' 

'''Références'''

[1] [https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30211-7/fulltext Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y et al.Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507-13.

[2] [https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506]. 

[3] [https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1985 Docherty AB, Harrison EM. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study, BMJ 2020;369:m1985]. 

[4] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7386785/ Struyf T, Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, Davenport C, Leeflang MM, et al. Signs and symptoms to determine if a patient presenting in primary care or hospital outpatient settings has COVID‐19 disease. Cochrane Database Syst Rev 7 juill 2020(7)].

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''': Covid-19; signes et symptômes [''Covid-19; signs and symptoms'']

==Quelle est la durée de la période d’incubation?==

'''La connaissance de la durée de la période d’incubation est essentielle pour l’exploration épidémiologique et la planification dans le contexte pandémique mais les déclarations ne sont pas toujours cohérentes et les données restent incertaines [1].'''

Les analyses statistiques des données collectées à partir de 11 791 cas confirmés au 31 janvier 2020 sur les différents sites gouvernementaux et sites d’information autour de l’épicentre de l’épidémie à Wuhan en Chine [2], ont permis de calculer la durée entre l’exposition et la manifestation de la maladie (incubation), le début de la maladie et l’admission à l’hôpital, le début de la maladie et le décès, l’admission à l’hôpital et le décès.

Le ratio hommes / femmes parmi les patients vivants était de 58%, la majorité entre 30 et 59 ans. Les décès concernaient majoritairement les hommes (70%) et les plus âgés. 85% avaient 60 ans ou plus.

Selon les règles de calcul des probabilités, après ajustement incluant ou non les résidents de Wuhan, la période d’incubation moyenne a été estimée à 5 jours (IC 95% : 4,2-6,0) en excluant les résidents de Wuhan et 5,6 en les incluant (5,0-6,3). Le délai moyen entre la déclaration de la maladie et l’admission à l’hôpital a été estimé à 3,3 jours (2,7-4,0) chez les sujets vivants et 6,5 jours (5,2-8,0) chez les sujets ensuite décédés. Le délai moyen entre le début de la maladie et le décès a été estimé à 15 jours (12,8-17,5) et à 8,8 jours (7,2-10,8) entre l’admission à l’hôpital et le décès. 

Cette durée d’incubation est comparable à celles observées pour d’autres formes de syndrome aigu respiratoire sévère (SARS) et de syndrome respiratoire du moyen orient (MERS). En plus de mettre en évidence cette comparabilité ces études ont montré que compte tenu des variations interindividuelles la période d’incubation peut varier de 2 à 14 jours et qu’une période de quarantaine de 14 jours garantirait largement l’absence de maladie chez les sujets exposés [2].

Une autre étude sur 88 cas déclarés (57 hommes et 31 femmes) en dehors de Wuhan entre le 20 et le 28 janvier 2020 [3] a exploré l’historique des voyages depuis et vers Wuhan ainsi que la date de survenue des symptômes. L’âge variait de 2 à 72 ans. 63 étaient des résidents habituels de Wuhan ayant voyagé à l’extérieur et 25 des visiteurs y ayant séjourné pendant une durée limitée. L’historique du voyage et la date d’apparition des symptômes ont permis de déduire la durée possible d’incubation pour chaque cas. La durée de la période d’incubation varie de 2,1 à 11,1 jours avec une moyenne de 6,4 jours (5,6-7,7) et est en accord avec les fourchettes de l’OMS (0 à 14 jours) et des European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) (2 à 12 jours) [4]. Cette durée est similaire à celle du MERS (± 1 jours) alors que les données comparant le SARS et le SARS-Cov2 sont variables selon les études.

'''La période d’incubation médiane de l’infection COVID-19 est estimée à 5,1 jours et l’on peut s’attendre à ce que toutes les personnes infectées devant présenter des symptômes le fassent dans les 12 jours suivant la contamination justifiant l’isolement pendant 14 jours des contacts d’un cas confirmé.'''

'''Références'''
1. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4327893/pdf/main.pdf  Lessler J, Reich NG, Brookmeyer R, Perl TM, Nelson KE, Cummings DA. Incubation periods of acute respiratory viral infections: a systematic review. The Lancet Infectious Diseases. 2009;9(5):291 300.]

2. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7074197/pdf/jcm-09-00538.pdf Linton NM, Kobayashi T, Yang Y, Hayashi K, Akhmetzhanov AR, Jung S, et al. Incubation Period and Other Epidemiological Characteristics of 2019 Novel Coronavirus Infections with Right Truncation: A Statistical Analysis of Publicly Available Case Data. JCM. 17 févr 2020;9(2):538].

3. [https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.5.2000062 Backer JA, Klinkenberg D, Wallinga J. Incubation period of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infections among travellers from Wuhan, China, 20–28 January 2020. Eurosurveillance. 6 févr 2020;25;5].

4. [https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china/questions-answers European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Q & A on novel coronavirus. Stockholm: ECDC; 2020. [cité 3 mai 2020].] 

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : COVID-19 ; épidémiologie [''COVID-19 ; epidemiology'']

==Comment évalue-ton l’évolution de l’épidémie ?==

'''Parmi les indicateurs clés suivis par les autorités de santé, le R0 ou « R zéro » permet d'évaluer la circulation du coronavirus.'''
 
R0 est une indication de la transmissibilité d'un virus, représentant le nombre moyen de nouvelles infections générées par une personne infectieuse dans une population totalement naïve [1,2].Le R0 se calcule selon l’équation R0 = ß.c.d (ß = probabilité de la transmission ; c = nombre de contacts/unité de temps ; d= durée de la contagiosité ou intervalle intergénérationnel) [3,4]. Il permet de calculer le temps de doublement d’une épidémie et le pourcentage de population qui devrait être immunisée par infection naturelle ou vaccination pour empêcher le déclenchement ou la persistance de l’épidémie. 

'''Plus R0 est grand, plus l’amplification de chaque nouvelle génération infectée sera grande. D’autre part, plus l’intervalle intergénérationnel sera court, plus cette amplification surviendra rapidement [4].Pour R0 > 1, le nombre de personnes infectées est susceptible d'augmenter et pour R0 <1, la transmission est susceptible de s'éteindre.'''

Dans une première revue systématique de 12 études [1] sur le développement de l’épidémie en Chine et outre-mer entre le 1er janvier et le 07 Février 2020 l’estimation du R0 varie de 1,4 à 6,9 avec une moyenne de 3,28, une médiane de 2,79 et un intervalle interquartile de 1,16. Mais ces estimations, calculées en dehors de toute mesure de prévention (hygiène et distanciation), dépendent non seulement de la méthode utilisée mais aussi de la validité des hypothèses sous-jacentes et de l’accumulation progressive des données.

Les premières études ont révélé des valeurs inférieures pour monter ensuite et revenir aux valeurs initiales. Il convient en fait de tenir compte de plusieurs modes de calcul, expliquant ces différences:

* Deux premières études utilisant un processus « stochastique », étude des phénomènes aléatoires en fonction du temps, rapportent une fourchette de 2,2 à 2,68 (moyenne 2,44). 

* Six études utilisant un modèle mathématique donnent des R0 entre 1,5 et 6,49 (moyenne 4,2). 

* Dans trois autres études utilisant une méthode statistique basée sur une évaluation de croissance exponentielle le R0 varie de 2,2 à 3,58 (moyenne 2,67).

Pour l’OMS [2], en moyenne sur l’ensemble des pays, le R0 était initialement de 3,87 (3,01-4,56). Les premières données françaises ont permis d’évaluer le R0 entre 2 et 3. 

'''La mise en place de mesures barrières a pour objectif de réduire le R0 de la maladie en limitant la contamination mais ne peut influer sur le pourcentage de sujets immunisés. Mais il s’agit dans tous les cas de moyennes, certains sujets hyper-contaminateurs pouvant contaminer plusieurs dizaines de personnes, d’autres restant faiblement contaminateurs [3].''' 

'''Références''':

1.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7074654/  Liu Y, Gayle AA, Wilder-Smith A, Rocklöv J. The reproductive number of COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus. J Travel Med. 13 2020;27(2)].

2. [http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77731 Flaxman S, Mishra S, Gandy A, Unwin H, Coupland H, Mellan T, et al. Report 13: Estimating the number of infections and the impact of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries [Internet]. Imperial College London; 2020 mars.]

3. [https://www.infovac.fr/docman-marc/public/covid-19/1659-2-lien-2-contagiosite-r0/file Cohen R. Épidémie, contagiosité, R0, mesures barrières. INFOVAC-France. 18 avril 2020]

4. [http://www.annales.org/re/2008/re51/Boelle.pdf Boëlle P-Y. La modélisation des épidémies de maladies émergentes : les exemples du chikungunya et de la pandémie grippale. Annales des Mines - Responsabilité et environnement. 2008;51(3):49]

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : COVID-19 ; épidémiologie [''COVID-19 ; epidemiology'']

==Comment se protéger ?==

'''Le SARS-CoV-2 est un virus très contagieux qui se propage principalement par contact étroit avec des personnes infectées. Il se diffuse essentiellement par les gouttelettes exhalées ou éliminées lors des éternuements et de toux, et également sous la forme d’aérosols [1]'''.

Les gouttelettes sont de différentes tailles : lorsque les particules de gouttelettes ont un diamètre > 5-10 μm, elles sont appelées gouttelettes respiratoires, et quand elles ont un diamètre <5 μm, elles sont appelées noyaux de gouttelettes. Selon les preuves actuelles, le virus SARS-Cov 2 est principalement transmis entre les personnes par des gouttelettes respiratoires [1].

La transmission de gouttelettes se produit lorsqu'une personne est en contact étroit (dans un rayon de 1 m) avec une autre personne qui présente des symptômes respiratoires, par exemple toux ou éternuements, et risque donc d'avoir ses muqueuses (bouche et nez) ou sa conjonctive (yeux) exposés à des gouttelettes respiratoires potentiellement infectieuses [1].

Dans le contexte du COVID-19, la transmission aéroportée peut être possible dans des circonstances et des contextes spécifiques dans lesquels sont réalisés des procédures ou des traitements de soutien qui génèrent des aérosols: intubation endotrachéale, bronchoscopie, aspiration ouverte, administration d'un traitement nébulisé, ventilation manuelle avant intubation, rotation du patient en position couchée, déconnexion du patient du ventilateur, ventilation non invasive à pression positive, trachéotomie et réanimation cardio-pulmonaire [1].

Dans une revue systématique de 172 études observationnelles [2] dans 16 pays sur les 6 continents dans des établissements de santé et dans des établissements non médicaux (n=25 697 patients) portant sur les virus SRAS, MERS et SARS-Cov2, les résultats montrent que le respect des mesures d’au moins 1 mètre de distance physique est associé à une forte réduction de l’incidence de l’infection et des distances de 2 m pourraient être encore plus efficaces.

Ces données suggèrent par ailleurs une association significative entre le port de masques faciaux et le risque d’infection par le SARS-Cov2 (Odds ratio ajusté [aOR] = 0,40 ; 0,16-0,97. Dans 15 études (n=3713 patients) une protection oculaire, comparativement à l’absence de protection oculaire, est également associée avec une forte diminution du risque d’infection (RR 0,34 ; 0,22-0,52) [2].

Mais le virus peut également se transmettre de façon indirecte par contact avec des surfaces contaminées dans l'environnement immédiat ou avec des objets utilisés par/ou sur une personne infectée (stéthoscope, thermomètre, brassard de tensiomètre …) d’où la nécessité en parallèle des mesures d’hygiène [1] en particulier un lavage fréquent des mains (RR 0,54 ;0,44-0,67) [3]. Se laver les mains plus de 5 fois par jour est associé à une réduction importante du risque de contracter la grippe [4]. Il n’apparait pas clair que l’utilisation d’antiseptiques apporte une efficacité supérieure que le simple lavage des mains au savon [3].

'''Les mesures de distanciation d’au moins 1 m entre les personnes associées au port de masques faciaux, et si besoin de protections oculaires, ont pour effet une large réduction du risque d’infection Covid 19, effet renforcé par un lavage fréquent des mains'''

'''Références:'''

1. [https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/modes-of-transmission-of-virus-causing-covid-19-implications-for-ipc-precaution-recommendations WHO. Modes of transmission of virus causing COVID-19: implications for IPC precaution recommendations].

2. [https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31142-9/fulltext Chu DK, Akl EA, Duda S, Solo K, Yaacoub S, Schünemann HJ, et al. Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis. The Lancet [Internet]. 1 juin 2020 [cité 3 juin 2020];0(0)]. 

3. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6993921/pdf/CD006207.pdf Jefferson T, Del Mar CB, Dooley L, Ferroni E, Al-Ansary LA, Bawazeer GA, et al. Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 7. Art. No.: CD006207.]

4. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4839906/ Liu M, Ou J, Zhang L, Shen X, Hong R, Ma H, et al. Protective Effect of Hand-Washing and Good Hygienic Habits Against Seasonal Influenza. Medicine (Baltimore). 18 mars 2016; 95(11)].

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : Covid-19 ; dispositifs protecteurs ; masques [''Covid 19 ; safety devices ; masks''].

==Quelle efficacité des masques « artisanaux » ?==

'''En raison de la pénurie de masques FFP2 et chirurgicaux, les masques barrières, confectionnés à partir de tissu, sont recommandés pour limiter la diffusion du SARS-CoV-2.'''

[[Fichier:Masque.png|200px|thumb|left|masque artisanal]]

Dans une étude publiée en Avril 2020 différents masques ont été comparés à des masques chirurgicaux et des masques FFP2 [1]. L'efficacité de filtration des hybrides (tels que coton-soie, coton-mousseline de soie, coton-flanelle) était > 80% pour les particules < 300 nm et > 90% pour les particules > 300 nm.

Dans une étude comparant l’efficacité des masques en coton et de masques chirurgicaux chez 4 patients porteurs du SARS-Cov2 [2] les charges virales médianes recueillies à 20 cm de la bouche des patients après une toux sans masque, avec un masque chirurgical et avec un masque de coton étaient respectivement de 2,56 copies log / ml, 2,42 copies log / ml et 1,85 copies log / ml. Tous les écouvillons des surfaces extérieures des masques étaient positifs pour le SARS-CoV-2, alors que la plupart des écouvillons des surfaces intérieures des masques étaient négatifs. 

'''Les masques barrière confectionnés à partir de tissu peuvent présenter des propriétés très proches des masques chirurgicaux'''

'''Références:'''

1. [https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acsnano.0c03252 Konda A, Prakash A, Moss GA, Schmoldt M, Grant GD, Guha S. Aerosol Filtration Efficiency of Common Fabrics Used in Respiratory Cloth Masks. ACS Nano. 2020 Apr 24; acsnano.0c03252].

2. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7246185/ Kim M-N. What Type of Face Mask Is Appropriate for Everyone-Mask-Wearing Policy amidst COVID-19 Pandemic? J Korean Med Sci. 12 mai 2020 (cité 4 juin 2020);35(20)]. 

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : Covid-19 ; dispositifs protecteurs ; masques [''Covid 19 ; safety devices ; masks'']

==Quelles caractéristiques respecter pour un masque artisanal ?==

'''L’efficacité des masques repose sur l’addition de deux ou mieux de 3 couches de tissus combinés'''

Une étude publiée en Avril 2020 [1] a été réalisée sur plusieurs tissus courants dont le coton, la soie, la mousseline de soie, la flanelle, différents tissus synthétiques et leurs combinaisons avec un débit d’air de 34 l/mn.

En fonction des tissus et de la taille des particules lorsqu’une seule couche était utilisée les rendements de filtration variaient de 5 à 80% et de 5 à 95% pour des tailles de particules respectivement < 300 nanomètres (nm) et > 300 nm. L’étude a observé un gain d'efficacité lorsque plusieurs couches étaient utilisées et lors d'une combinaison spécifique de plusieurs tissus. 

En détail, le coton, la soie naturelle et la mousseline de soie ont fourni une bonne protection, généralement au-dessus de 50% dans toute la plage de 10 nm à 6000 nm, à condition d'avoir un tissage serré. Des fils de coton avec des tissages plus serrés ont permis une meilleure efficacité de filtration. Par exemple, une feuille de coton de 600 TPI (Thread per inch [fils par pouce]) fournissait des rendements de filtration moyens de 79 ± 23% (dans la plage de 10 nm à 300 nm) et 98,4 ± 0,2% (dans la plage de 300 nm à 6000 nm) ce qui est très proche de celle des maques FFP2. 

Une couette en coton avec ouate fournissait des rendements de 96 ± 2% (10 nm à 300 nm) et 96,1 ± 0,3% (300 nm à 6000 nm). 

Des matériaux tels que la soie et la mousseline étaient particulièrement efficaces pour exclure les particules à l'échelle nanométrique (<100 nm), probablement en raison d'effets électrostatiques qui entraînent un transfert de charge avec des particules d'aérosol à l'échelle nanométrique. Une soie à quatre couches (utilisée, par exemple, comme foulard) a été étonnamment efficace avec une efficacité moyenne > 85% sur la plage de taille des particules de 10 nm -6000 nm. 

Les combinaisons hybrides de tissus tels que le coton à gros fil avec de la soie, de la mousseline de soie ou de la flanelle ont fourni une large couverture de filtration à l'échelle nanométrique (<300 nm) et micronique (300 nm à 6000 nm), probablement en raison des effets combinés du filtrage électrostatique et physique. 

Enfin, les ouvertures et les lacunes (telles que celles entre le bord du masque et les contours du visage) ont dégradé les performances de ∼ 50% ou plus, soulignant l'importance de l'ajustement du masque.

L’AFNOR a élaboré un document régulièrement mis à jour [2] détaillant les exigences de qualité et les conseils de fabrication de masques barrière. Ces exigences portent sur la perméabilité à l’air et la protection contre les projections de particules de la taille de 3000 nm. Elle insiste sur les matériaux et le nombre de couches utilisées.

'''Les masques, quelle que soit leur composition, sont peu efficaces lors de la toux. Aucun ne protège à 100%'''. 

'''Références''':

1. [https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acsnano.0c03252  Konda A, Prakash A, Moss GA, Schmoldt M, Grant GD, Guha S. Aerosol Filtration Efficiency of Common Fabrics Used in Respiratory Cloth Masks. ACS Nano. 2020 Apr 24; acsnano.0c03252.]

2. [https://www.afnor.org/actualites/masque-barriere-france-international/ AFNOR. Tout sur le masque barrière AFNOR en France et à l’international. MAJ 03 avril 2020]

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : Covid-19 ; dispositifs protecteurs ; masques [''Covid 19 ; safety devices ; masks'']

==Qu’apportent les tests RT-PCR ?==

'''La combinaison des signes cliniques évocateurs de COVID-19 est rarement suffisante pour affirmer le diagnostic. Des examens complémentaires sont fréquemment nécessaires, sans qu’aucun ne puisse apporter une certitude'''.

Le SARS-COV2 ne contient pas d’ADN, ce qui permet d’identifier un agent biologique mais de l’ARN non identifiable par les tests habituels de PCR (réaction en chaine par polymérase). 

Le test RT-PCR (“Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction“ ou “réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse“) consiste en la recherche de fragments d’ARN du virus SARS-COV2 dans les sécrétions respiratoires puis à le transformer en ADN. Un processus d’amplification génique est ensuite nécessaire pour le rendre détectable [1]. La positivité est déclarée après 25 à 35 cycles de réplication selon le type de prélèvement. Dans une analyse groupée de 16 études sur 3818 patients, la sensibilité a été évaluée à 87,8 (81,5%-92,2%) [2].

Le choix du matériel biologique analysé intervient dans la performance du test. Des études sur des patients hospitalisés avec formes graves montrent une sensibilité variable selon la nature du prélèvement : lavage broncho-alvéolaire (93%), crachats (72%), écouvillons nasaux (63%), prélèvements pharyngés (32%) [3]. En médecine ambulatoire, compte tenu des données préliminaires disponibles de l’étude COVISAL, il apparait que la sensibilité de la détection du génome sur tests salivaires soit inférieure à celle de la détection sur prélèvement nasopharyngé. Néanmoins cette technique pourrait être indiquée pour le diagnostic chez des patients symptomatiques non hospitalisés jusqu’à 7 jours après apparition des symptômes lorsque le prélèvement nasopharyngé est difficilement ou pas réalisable [4].

'''Le prélèvement nasopharyngé reste le test de référence pour le diagnostic et le dépistage de l’infection à SARS-Cov-2 compte tenu de son efficacité en termes de sensibilité et spécificité [4].

'''Références :'''
[1] [https://u-paris.fr/des-tests-rt-pcr-pour-detecter-le-coronavirus/ Tests RT-PCR pour détecter le coronavirus : de quoi s’agit-il ?. Université de Paris. 2020].  

[2] [https://ebm.bmj.com/content/ebmed/early/2020/09/30/bmjebm-2020-111511.full.pdf Jarrom D, Elston L, Washington J, et al. BMJ Evidence-Based Medicine bmjebm-2020-111511.]

[3] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7066521/ Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA. 2020;323(18):1843-1844. doi:10.1001/jama.2020.3786]  

[4] [https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2020-09/ac_2020_0047_remboursement_rt-pcr_salivaire_covid-19_cd_2020_09_18_vd.pdf HAS, Avis n° 2020.047/AC/SEAP du 18 septembre 2020 du collège de la Haute Autorité de santé relatif à l’inscription sur la liste des actes et prestations mentionnée à l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale, de la détection du génome du virus SARS-CoV-2 par technique de transcription inverse suivie d’une amplification (RT-PCR) sur prélèvement salivaire] 

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : Covid-19 ; RT-PCR [''Covid-19 ; reverse transcriptase polymerase chain reaction'']

==Quand le test RT-PCR devient-il positif ?==

'''La valeur prédictive du test varie avec le temps entre l'exposition et l'apparition des symptômes'''.

Dans une revue de 7 études analysant les résultats de 1330 prélèvements exclusivement nasopharyngés le taux de faux négatifs se réduit progressivement de 100% à 67% (27% -94%) respectivement 5 et 4 jours avant l’apparition des symptômes. 

Le jour d’apparition des symptômes le taux médian de faux négatifs était de 38% (18%– 65%). Il était minimum (20% ; 12%-30%) au 3e jour des symptômes, correspondant en moyenne au 8e jour par rapport à la contamination et remontait ensuite progressivement à 21% le 9e jour et 66% le 21e jour [1].

La valeur prédictive du test varie avec le temps entre l'exposition et l'apparition des symptômes. Réalisé trop tôt au cours de l’infection il risque d’être faussement rassurant. 

'''Référence''':

[1] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7240870/pdf/aim-olf-M201495.pdf Kurcicka LM, Variation in False-Negative Rate of Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction– _Based SARS-CoV-2 Tests by Time Since Exposure, Ann Intern Med, 2020;173 (4):262-7].

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''': Covid-19 ; RT-PCR [''Covid-19 ; reverse transcriptase polymerase chain reaction'']

==Quelles sont les alternatives ?==

'''La technique de RT-PCR est coûteuse en matériel spécifique, en personnel compétent et en temps de réaction. La lourdeur de la mise en œuvre est accusée de freiner excessivement les diagnostics et de contribuer ainsi à l’absence de contrôle de l’épidémie'''. 

===La RT-LAMP===

Les examens doivent permettre une réponse rapide, être suffisamment sensibles pour limiter le nombre des contagieux non diagnostiqués et suffisamment spécifiques pour ne pas isoler inutilement des sujets non malades. Les évolutions des techniques de RT-PCR sont multiples et peuvent répondre à ces besoins. La RT-LAMP, sans traitement thermique, peut être déclinée en moins d’une heure et hors laboratoires, avec une sensibilité estimée de 74,7% à 100% et une spécificité de 87,7% à 100% [1]. 

===Les tests antigéniques===

Ils détectent la présence de l’ARN viral par une réaction immunologique dans les matériels biologiques testés. 

Cette technique plus légère est facilement utilisable dans les lieux de soins et donne une réponse rapide. Ils sont recommandés pour '''les sujets symptomatiques''' dans les 7 jours suivant le début des symptômes en alternative à la RT-PCR sur prélèvement nasopharyngé ou salivaire si le test utilisé présente une sensibilité ≥ 80% et une spécificité ≥ 99% [2]. 

En l’absence de données disponibles chez des patients asymptomatiques (cas contacts ou dépistage) l’évaluation a porté uniquement chez des patients symptomatiques et a rapporté une perte de sensibilité par rapport au test de référence, RT-PCR sur prélèvement nasopharyngé. 

'''La sensibilité moindre en population générale, variable d’un test à l’autre, est améliorée dans une population déjà ciblée comme à fort risque de positivité. Compte tenu de la rapidité du résultat en 15 à 30 minutes après le prélèvement ils devraient permettre un rendu le jour même de la réalisation du prélèvement [2]. Ils peuvent être un moyen rapide d’exploration de clusters autour de cas diagnostiqués positifs'''.

===Les tests sérologiques===

Une revue de 57 études [3] en Asie (n=38), Europe (n=15), États-Unis et Chine (n=1), a stratifié les résultats en fonction du temps écoulé depuis l'apparition des symptômes, avec une grande hétérogénéité des sensibilités des anticorps IgA et IgM entre les types de tests. Aucune étude n’a concerné des patients asymptomatiques. 

Les résultats regroupés pendant la première semaine après l'apparition des symptômes, tous inférieurs à 30,1%, augmentent la deuxième semaine et atteignant leurs valeurs les plus élevées la troisième semaine. La combinaison IgG/IgM avait une sensibilité de 30,1 % (21,4 - 40,7), 72,2 % (63,5 - 79,5) et   91,4 % (87,0 - 94,4) respectivement entre 1 et 7 jours, 8 et 14 jours, 15 et 21 jours.

'''La recherche d’anticorps peut être utile 15 jours ou plus après l’apparition des symptômes quand les tests RT-PCR sont négatifs ou n’ont pas été effectués [3]'''.

'''Références:'''

[1] [https://ebm.bmj.com/content/ebmed/early/2020/09/30/bmjebm-2020-111511.full.pdf Jarrom D, Elston L, Washington J, et al. BMJ Evidence-Based Medicine bmjebm-2020-111511].

[2] [https://www.has-sante.fr/jcms/p_3203126/fr/avis-n-2020-0050/ac/seap-du-24-septembre-2020-du-college-de-la-haute-autorite-de-sante-relatif-a-l-inscription-sur-la-liste-des-actes-et-prestations-mentionnee-a-l-article-l-162-1-7-du-code-de-la-securite-sociale-de-la-detection-antigenique-du-virus-sars-cov-2-sur-prelevement-nasopharynge HAS, Avis n° 2020.0050/AC/SEAP du 24 septembre 2020 du collège de la Haute Autorité de santé relatif à l’inscription sur la liste des actes et prestations mentionnée à l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale, de la détection antigénique du virus SARS-CoV-2 sur prélèvement nasopharyngé]. 

[3] Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, Davenport C Spijker R, Taylor-Phillips S et al. Antibody tests for identification of current and past infection with SARS CoV2. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue6. Art.No.:CD013652.DOI:10.1002/14651858.CD013652.

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : Covid-19 ; RT-PCR ; sérologie [''Covid-19 ; reverse transcriptase polymerase chain reaction ; serology'']

==Quels sont les différents types de vaccins disponibles ? ==

'''Après l'apparition du virus SARS-CoV-2 une protéine de pointe, ''« protéine Spike »'' ou ''« S »'', située à la surface de l’enveloppe du virus et lui permettant de se fixer sur un récepteur cellulaire puis de pénétrer dans la cellule, a été identifiée comme l'antigène immunodominant de ce virus. Les études de patients infectés par le SARS – Cov-2 ont montré que les anticorps neutralisants ciblaient la liaison au récepteur d’une sous-unité S1 [1]'''.

[[Fichier:Vaccin.png|200px|thumb|left|Vaccination]]

Plusieurs modèles de vaccins contre le SRAS-CoV-2 ont été évalués et sont actuellement autorisés. Pour d’autres des données sont actuellement disponibles. Ils peuvent être répartis en deux catégories [1,2] :

- '''''Des vaccins à virus entier''''' (le virus du SARS-Cov-2) inactivé par de la ß−propiolactone ou à virus vivant atténué.

- '''''Des vaccins basés sur la protéine S ou une partie de cette protéine''''' : vaccins protéiques et particules pseudo-virales (molécules de protéines S agrégées), vaccins à acide nucléique et vaccins vecteurs viraux. 

* Certains sont basés sur la protéine (ou une partie) non modifiée, par exemple les vaccins vecteurs viraux développés par l’Université́ d’Oxford-Astra Zeneca [AZD1222, ChAdOx1-nCoV-19] ; 

* Les autres sont basés sur la protéine modifiée dans sa forme préfusion, par exemple les vaccins à ARN modifié (ARNm) développés par Moderna [Moderna COVID-19 Vaccine®, mRNA-1273] et par Pfizer-BioNTech [Comirnaty®, BNT162b2], le vaccin vecteur viral développé́ par Janssen Vaccines & Prevention (Johnson & Johnson) [Ad26.COV2. S], et le vaccin protéique de Novavax [NVX-CoV2373]. 

Au 27 février 2021: 

* 74 candidats vaccins en sont au stade de développement clinique, étape qui ''« consiste à évaluer en vue de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) l’efficacité d’un candidat médicament dans des populations de personnes atteintes ou non de la maladie pour laquelle le futur médicament est développé »'' 

* 182 sont au stade de développement préclinique, expérimentations essentiellement menées sur l’animal pour ''« permettre d’acquérir les premières connaissances sur le comportement d’un candidat médicament, indispensable avant les essais chez l’homme »'' [3].

'''Une vue de l’état d’avancement du développement pré́-clinique et clinique des différents vaccins-candidats est mise à jour chaque semaine sur le site de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS)'''.

'''Références''' :

[1] [https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777059 Creech CB, Walker SC, Samuels RJ. SARS-CoV-2 Vaccines. JAMA. Published online February 26, 2021. doi:10.1001/jama.2021.3199].
 
[2] [https://www.infectiologie.com/UserFiles/File/groupe-prevention/covid-19/vaccins-covid-19-questions-et-reponses-spilf.pdf Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française.  Spilf. Vaccins contre la Covid-19 : questions et réponses. Un texte de la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française à destination des soignants. 15 Février 2021]. 

[3] [https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines World Health Organization. Draft landscape and tracker of COVID-19 candidate vaccines. 2021. (Cited 2021 February 26)]. 

'''Qualité de la preuve''' : Grade 3

'''Mots clés''': Covid-19; vaccins [''Covid-19; vaccines'']

==Qu’est-ce qu’un vaccin à ARNm ?==

'''Pour induire une protection chez la personne vaccinée cette technique de vaccination diffère des vaccins connus qui sont constitués de virus ou bactéries vivants modifiés ou atténués'''. 

Chez l’homme l’information génétique est codée par l’ADN des chromosomes contenus dans le noyau des cellules. L’ADN est transcrit en ARN messagers qui vont sortir du noyau vers le cytoplasme pour être traduits en protéines [1].

Le corps humain synthétise et utilise une quantité notable d’ARN messagers (ARNm) naturels pour assurer toutes les fonctions biologiques. Les vaccins à ARNm ont pour seule différence d’utiliser un ARNm synthétique délivré en très petite quantité [1,2]. 

Lors d’une vaccination on injecte uniquement des brins d'instructions génétiques. Les ARNm, protégés par des nanoparticules lipidiques, pénètrent dans les cellules avant d’être libérés dans le cytoplasme par fusion entre les lipides des nanoparticules et ceux de la face interne des endosomes, petites vésicules situées dans le cytoplasme. L'hôte va ensuite utiliser cet ARNm pour fabriquer la protéine S qui induit une réponse immunitaire [2].

Les vaccins à ARNm stimulent tous les mécanismes de l’immunité, à la fois l’immunité naturelle (action des macrophages et des neutrophiles), l’immunité cellulaire (lymphocytes T CD4+ et CD8+) et l’immunité humorale (lymphocytes B et production d'anticorps spécifiques de l'antigène).

Cette approche vaccinale est largement étudiée contre les cancers en utilisant les mutations génétiques présentes dans les cellules cancéreuses pour détruire les protéines mutées par une réaction antigène-anticorps en réponse à l’injection d’ARNm. 

'''L’ARNm, en copiant notre ADN, permet donc de fournir à la cellule un mode d’emploi pour activer nos défenses immunitaires contre les agressions virales'''.

'''Références''':

[1] [https://www.infectiologie.com/UserFiles/File/groupe-prevention/covid-19/vaccins-covid-19-questions-et-reponses-spilf.pdf Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française.  Spilf. Vaccins contre la Covid-19 : questions et réponses. Un texte de la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française à destination des soignants. 15 Février 2021]. 

[2] [https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777059 Creech CB, Walker SC, Samuels RJ. SARS-CoV-2 Vaccines. JAMA. Published online February 26, 2021. doi:10.1001/jama.2021.3199]. 

'''Qualité de la preuve''' : Grade 3.

'''Mots clés''': Covid-19; vaccins [''Covid-19; vaccines''].

==Quelle est l’importance du respect du délai entre les deux doses ?==

'''Les nouveaux vaccins à ARNm sont très efficaces mais une controverse a pu exister quant à la possibilité d’espacer la 2e dose pour permettre de vacciner plus rapidement d’avantage de personnes.'''

Même si les personnes ayant reçu la 1ère dose bénéficient d’une certaine protection contre l’infection symptomatique, la réponse immunitaire reste faible et il est possible que l’absence de 2e injection augmente le risque de développer des formes de variants de la maladie [1].

Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommandent que la 2e dose soit effectuée 3 semaines plus tard pour le vaccin Pfizer et 4 semaines pour le vaccin Moderna. Pas plus de 6 semaines ne devraient s’écouler entre les deux doses. Toutefois si ce délai ne peut être respecté la 2e dose doit être administrée sans qu’il soit nécessaire de recommencer la première. En cas de nécessité la 2e dose peut être avancée de 4 jours maximum avant la date prévue.

Au vu des données disponibles fin février 2021 dans 3 essais randomisés en simple aveugle (un en phase ½ et un en phase 2/3 au Royaume Uni, un en phase 3 au Brésil) et un en phase ½ en double aveugle en Afrique du Sud  sur une cohorte prospective de 22 422 personnes ayant reçu le vaccin Astra Zeneca l’efficacité était plus élevée, 81,3% (60,3-91,2) et 55,1% (33,0-69,9) quand l’intervalle entre les deux injections était respectivement  ≥ 12 semaines ou < 6 semaines [2]. La HAS recommande dans un avis du 01/03/2021, dans l’attente de données complémentaires, de respecter pour ce vaccin un intervalle de 12 semaines entre les deux doses [3].

'''Étant donné que ces vaccins n’ont été mis au point que récemment il est encore difficile de déterminer la durée de protection conférée [4].'''

'''Références''' : 

[1] [https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2776229?utm_campaign=articlePDF&utm_medium=articlePDFlink&utm_source=articlePDF&utm_content=jama.2021.1375 Livingston EH. Necessity of 2 Doses of the Pfizer and Moderna COVID-19 Vaccines. JAMA. 2021;325(9):898. doi:10.1001/jama.2021.1375]

[2] [https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2821%2900432-3 Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials. The Lancet. mars 2021;397(10277):881 91.]

[3] [https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-03/avis_n2021.0008_ac_seesp_du_1er_mars_2021_du_college_has_sur_lefficacite_du_vaccin_astrazeneca_chez_les_personnes_agees_au_v.pdf HAS. Avis n° 2021.0008/AC/SEESP du 1er mars 2021 du collège de la Haute Autorité de santé sur l’efficacité du vaccin AstraZeneca chez les personnes âgées au vu des données préliminaires soumises au BMJ sur l’impact de la vaccination en Ecosse sur les hospitalisations.]

[4] [https://www.who.int/fr/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-(covid-19)-vaccines?adgroupsurvey={adgroupsurvey}&gclid=Cj0KCQiAyoeCBhCTARIsAOfpKxj9TZdzmvT3140Be5FLd3bNDtoTM34xFXAb6LIXOM4TV1m6oO4kpigaAsOwEALw_wcB OMS. Maladie à Coronavirus 2019 (Covid-19) : vaccins. MAJ 28/10/2020.] 

'''Qualité de la preuve''' : Grade 3

'''Mots clés''': Covid-19; vaccins [''Covid-19; vaccines'']

==Les vaccins actuels sont-ils efficaces contre les nouvelles formes de variants ?==

'''La question de l’efficacité des vaccins actuellement disponibles se pose face à l’émergence et la diffusion des nouveaux variants plus contagieux.'''

Dans une étude sur 30 420 volontaires ayant reçu soit le vaccin Moderna soit un placebo (15 210 dans chaque groupe) [1] une maladie symptomatique a été confirmée chez 185 participants du groupe placebo (56,5 pour 1000 personnes / année ; IC 95% : 48,7-65,3) et 11 du groupe vaccination (3,3 pour 1000 P/A ; 1,7-6. L’efficacité du vaccin était de 94,1% (89,3-96,6 ; p < 0,001). 

Dans un essai multinational [2], 43 548 participants de plus de 16 ans ont été randomisés en 21 720 ayant reçu le vaccin Pfizer et 21 728 un placebo. Il a été observé 8 cas de Covid-19 dans le groupe vaccin 7 jours après avoir reçu la seconde dose et 162 cas dans le groupe témoin. L’efficacité pour prévenir l’infection est de 95% (90,3-97,6).

Dans une analyse intermédiaire de 4 essais contrôlés randomisés au Brésil, en Afrique du Sud et au Royaume Uni évaluant le vaccin Astra Zeneca, sur 11 636 participants [3], l’efficacité du vaccin était en moyenne de 70,4% (54,8-80,6) avec une grande hétérogénéité entre les groupes ayant reçu pour certains seulement une ½ dose la première fois puis une dose complète la seconde (90% ; 67,4-90) et ceux ayant reçu deux doses complètes (62,1% ; 41,0-75,7). 21 jours après la première dose il y avait 10 cas de patients hospitalisés, tous dans le groupe contrôle, deux considérés comme sévères et un décès. Sur un suivi médian de 3 à 4 mois (74 341 personnes/ mois) ont été signalés 175 effets indésirables sévères chez 168 participants, 84 dans le groupe vaccination et 91 dans le groupe témoin. 

'''Il est possible que certains variants diminuent l’efficacité du vaccin, mais les vaccins à ARNm sont conçus pour permettre la création de nombreux anticorps différents contre différentes parties du virus. Ils présentent des perspectives prometteuses par leur capacité de développement rapide avec une estimation de 6 semaines pour modifier un vaccin et l’adapter à un nouveau variant [4].'''

'''Références'''

[1] [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. New England Journal of Medicine. 4 févr 2021;384(5):403 16]. 

[2] [https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2034577?articleTools=true Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 31 déc 2020;383(27):2603 15]. 

[3] [https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. The Lancet. 9 janv 2021;397(10269):99 111].

[4] [https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243 Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):261-279. doi: 10.1038/nrd.2017.243. Epub 2018 Jan 12. PMID: 29326426; PMCID: PMC5906799].

'''Qualité de la preuve''' : Grade 3

'''Mots clés''': Covid-19; vaccins [''Covid-19; vaccines'']

==Faut-il vacciner les personnes ayant déjà été contaminées par le SARS-Cov-2 ?==

'''L’infection par le SARS-CoV-2 induit comme toute infection virale une réponse anticorps notamment neutralisante, ainsi qu’une réponse lymphocytaire T [1].'''

En janvier 2021 après plus de 100 millions de cas confirmés le nombre de cas de réinfections confirmés reste exceptionnel, impliquant des virus différents lors des deux épisodes infectieux chez des sujets jeunes non immunodéprimés. L’absence d’études ne permet pas de connaître les raisons de ces réinfections. 
D’éventuelles réinfections asymptomatiques avec des souches proches ou non de celle de la primo-infection n’ont pas été mises en évidence [2].

Pour la HAS au vu des données disponibles et des connaissances sur la réponse immunologique et les phénomènes de réinfection « les personnes immunocompétentes ayant fait une infection datée par le SARS-Cov-2, symptomatique ou non, prouvée par une PCR ou test antigénique doivent être considérées comme protégées pendant au moins 3 mois, mais plus probablement 6 mois, par l‘immunité post-infectieuse » [1,3], 

Toutefois une étude chez des professionnels de santé exposés au SARS-Cov-2 lors de leurs activités professionnelles a montré une diminution significative de 38,5% (p<0,0001) des taux d’anticorps à partir de 3 mois après le début de la maladie [4].

'''Il est recommandé chez les personnes immunocompétentes ayant fait une infection prouvée au SARS-Cov-2 de réaliser la vaccination au minimum 3 mois après la date de l’infection et de préférence avec un délai proche de 6 mois. Les différentes études montrent une réaction immunitaire importante et rapide après une seule dose de vaccin ARNm, supérieure à celle des sujets non précédemment infectés ayant reçu deux doses [1, 5].'''

'''Références : '''

[1] [https://www.has-sante.fr/jcms/p_3237271/fr/strategie-de-vaccination-contre-le-sars-cov-2-vaccination-des-personnes-ayant-un-antecedent-de-covid-19 HAS. Stratégie de vaccination contre le SARS-Cov-2 : vaccination des personnes ayant un antécédent de Covd-19. Synthèse février 2021.]

[2] [https://www.has-sante.fr/jcms/p_3221567/fr/aspects-immunologiques-et-virologiques-de-l-infection-par-le-sars-cov-2 HAS. Aspects immunologiques et virologiques de l’infection par le SARS-Cov-2. Variabilité génétique, réponses immunitaires, plateformes vaccinales et modèles animaux. Rapport novembre 2020.]
 
[3] [https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2034545 Lumley SF, O’Donnell D, Stoesser NE, Matthews PC, Howarth A, Hatch SB, et al. Antibody Status and Incidence of SARS-CoV-2 Infection in Health Care Workers. New England Journal of Medicine. 23 déc 2020]. 

[4] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7870823/ Marot S, Malet I, Leducq V, Zafilaza K, Sterlin D, Planas D, et al. Rapid decline of neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 among infected healthcare workers. Nat Commun. 8 févr 2021;12(1):844.]

[5] [ https://doi.org/10.1101/2021.01.29.21250653 Krammer F, Srivastava K, Simon V. Robust spike antibody responses and increased reactogenicity in seropositive individuals after a single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine. 2021 [Preprint]. medRxiv 2021.01.29.21250653.] 

'''Qualité de la preuve''' : Grade 3

'''Mots clés''': Covid-19; immunité; vaccins [''Covid-19; immunity; vaccines'']